12月21日，CFDA官網(wǎng)發(fā)布了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床試驗核查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有因檢查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》4個指導(dǎo)原則的征求意見稿，進一步細化仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作申報流程。

　　從4個指導(dǎo)原則的核查要點、判定原則等可以看出，CFDA越來越關(guān)注核查中的關(guān)鍵細節(jié)。特別是：藥品申報中提交的產(chǎn)品生產(chǎn)批的重要數(shù)據(jù)完整性;藥品生產(chǎn)過程是否按照藥品申報資料中承諾的要求進行生產(chǎn);用于生物利用度(或等效性)研究的產(chǎn)品批次或申報提交批次的生產(chǎn)是否遵守GMP;用于生物利用度(或等效性)研究的產(chǎn)品批次或申報提交批次的生產(chǎn)中有無進行處方變更或工藝變更;關(guān)鍵臨床試驗用產(chǎn)品批次與新藥申報所提交的批次之間的工藝是否存在顯著差異;公司生產(chǎn)設(shè)施是否缺乏生產(chǎn)商業(yè)批成品藥或原料藥的能力等。

　　表1：4個指導(dǎo)原則的核查要點

　　表2：4個指導(dǎo)原則的判定原則

　　仿制藥即將進入臨床、研發(fā)和生產(chǎn)都追求真實、合規(guī)的年代。

　　與“工作程序”的對應(yīng)關(guān)系

　　這個四個原則對應(yīng)2016年5月25日CFDA組織發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》(簡稱“工作程序”，下同)比較如下：

　　研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則對應(yīng)“工作程序”第四部分“資料的接收和受理”的研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，此部分內(nèi)容類似于FDA藥品申報注冊批準前檢查。

　　臨床試驗核查指導(dǎo)原則和有因檢查指導(dǎo)原則分別對應(yīng)工作程序第五部分“臨床試驗數(shù)據(jù)核查”中臨床研究數(shù)據(jù)的真實性、規(guī)范性和完整性的核查，以及核查中心根據(jù)一致性評價辦公室在一致性評價技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題所開展的有因核查。

　　基本要求

　　研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則和生產(chǎn)現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則基本要求都包括真實性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性。臨床試驗核查指導(dǎo)原則基本要求包括確保受試者的安全與權(quán)益得到保護，確保評價產(chǎn)品的一致性，確保數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規(guī)性。

　　核查程序

　　程序方面，進口仿制藥品無論是研究現(xiàn)場還是生產(chǎn)現(xiàn)場都有可能要面臨境外檢查，核查中心將結(jié)合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計劃，組織研究現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達到100%。

　　有因檢查的程序比較特殊。有因檢查將會在一致性評價的評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，一致性評價及其藥品注冊相關(guān)的舉報問題，藥品監(jiān)督管理部門或一致性評價辦公室認為需進行核查的其他情形下啟動。有因檢查重點針對發(fā)起的原因開展檢查，可以進行必要的延伸檢查，也可以不進行全面系統(tǒng)的檢查。有因檢查可采取事前通知或不告知的方式開展，也可參照飛行檢查方式開展。必要時，有因檢查將在現(xiàn)場抽取樣品送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構(gòu)進行復(fù)核檢驗。

　　“通過”“不通過”判定原則

　　研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則、生產(chǎn)現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則和臨床試驗核查指導(dǎo)原則的判定結(jié)論都有“不通過”判定原則，這三大核查指導(dǎo)原則判定“不批準”共性是發(fā)生真實性;拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場核查都將得到“不通過”的判定。僅研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則和生產(chǎn)現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則有“通過”判定。臨床試驗核查指導(dǎo)原則的判定沒有“通過”的判定，除了“不通過”判定外只有“現(xiàn)場檢查存在下列問題，建議結(jié)合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響”的評定結(jié)論。

　　有因檢查比較特別，一切圍繞“因”重點開展檢查，但有“因”檢查的“不通過”具有延續(xù)性，當有因檢查的結(jié)論為“不通過”時，對應(yīng)的檢查結(jié)論應(yīng)判定為“不通過”。

　　表3：4個指導(dǎo)原則的“通過”判定

　　表4：4個指導(dǎo)原則的“不通過”判定

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　　一致性評價相關(guān)文件發(fā)布清單

　　根據(jù)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》(簡稱“工作程序”)，一致性評價工作可分為11個部分。2016年5月25日之后，這11個部分對應(yīng)的文件發(fā)布匯總(見下表)可見，目前的文件發(fā)布針對從 “國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布評價品種名單”(第一部分)到 “藥品復(fù)核檢驗”(第六部分)。實際上，大部分指導(dǎo)原則已經(jīng)出臺，企業(yè)應(yīng)開始有針對性地根據(jù)CFDA要求準備資料。

　　表5：“工作程序”11個部分對應(yīng)的文件發(fā)布進展匯總