PD-1的作用機(jī)制（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）

1 什么是PD-1抑制劑？
PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要作用機(jī)制是阻斷PD-1和PD-L1之間相互作用，因?yàn)檫@兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型地“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

2 目前上市的PD-1抑制劑有哪些？
目前國外已上市5種，國內(nèi)預(yù)計最快在2018年中下旬會有第一個PD-1抑制劑上市。PD-1抗體有兩種：Nivolumab（O藥）、Pembrolizumab（K藥）。PD-L1抗體三種：Atezolizumab（T藥）、Avelumab（B藥）、Durvalumab（I藥）。
從目前已有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，橫向簡單比較，雖然并非一錘定音，但業(yè)內(nèi)普遍推測，這5種藥品本質(zhì)上非常相似，療效和副作用基本沒有太大差異——5個不同公司，生產(chǎn)的5款性能類似的同類產(chǎn)品而已。在使用時，到底怎么選？建議選擇最便宜的，或者全家人一起投骰子決定。

3 什么樣的病人適合PD-1抑制劑？
已經(jīng)正式上市的癌種，都有明確的適應(yīng)癥；尚未上市的癌種，推薦在常規(guī)治療失敗后，慎重選擇。

4 PD-1抑制劑的有效率
目前，對于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨(dú)使用，有效率高達(dá)80%以上。
有效率相比于靶向藥，其實(shí)是低了很多。為何以PD-1為代表的免疫治療會激起全世界的醫(yī)生、科學(xué)家和患者如此大的興趣呢？原因是PD-1抑制劑有如下三個重要優(yōu)點(diǎn)：

5 PD-1抑制劑的副作用
PD-1抑制劑總體副作用遠(yuǎn)小于化療。最常見的副作用是“流感”樣表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。
然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風(fēng)險。大約5%-10%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎，此外部分病友會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶發(fā)致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，也要時刻牢記風(fēng)險，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。

6 PD-1抑制劑療效評價的方法
對于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時間大約是2-4個月。因此，我們鼓勵患者平均每6周（1.5個月）左右全面復(fù)查影像學(xué)。
影像學(xué)上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復(fù)查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵患者繼續(xù)用藥（因?yàn)?周時，PD-1抑制劑通常來不及起效），等第二次復(fù)查再看。如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對于大多數(shù)經(jīng)濟(jì)條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅持（少數(shù)病友需要用藥幾個月甚至半年或一年，藥物才起效）。

7 PD-1抑制劑療效預(yù)測的指標(biāo)
目前有不少可以預(yù)測PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有以下三個：
（1）PD-L1表達(dá)水平。用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。需注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。
（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標(biāo)。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。
（3）腫瘤突變負(fù)荷TMB：拿病理切片（實(shí)在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。

8 PD-1抑制劑聯(lián)合治療
在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨(dú)使用的有效率約在10%-30%；為了進(jìn)一步提高，有效率，聯(lián)合治療是大趨勢。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種：
（1）聯(lián)合另一個免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實(shí)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。
（2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。
（3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)，不過要當(dāng)心放射性肺炎等副作用。
（4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑時，需要注意可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。
（5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細(xì)胞治療：有初步探索，目前尚未成熟。

9 PD-1抑制劑使用的時長
第一種情況是，患者每隔6-8周做一次全面的影像學(xué)評價，如果連續(xù)兩次影像學(xué)提示腫瘤增大，那么很可能藥物無效，考慮停藥。
第二種情況是，患者反應(yīng)非常好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運(yùn)兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時候停藥，目前尚無定論。國外臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑如果有效，最長的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟(jì)因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時間，可以酌情考慮減量或者停藥。

10 如何克服PD-1抑制劑耐藥
PD-1有效的病人長時期使用或停藥一段時間后，疾病會出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會再度有效；而PD-1抑制劑未中斷的患者若突然再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。

PD-1耐藥8個大招：
1再次活檢，分析原因，對癥下藥
如果條件允許，所有耐藥患者積極再次活檢，明確原因；如果明確了耐藥原因，而且恰好有針對性的新藥呢?肯定是再好不過了!正如上文所述，如果是TIM-3擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥，事實(shí)上歐美已經(jīng)研發(fā)出了TIM-3的抑制劑，PD-1抗體聯(lián)合TIM-3抑制劑的臨床試驗(yàn)陸陸續(xù)續(xù)開始；如果是JAK2突變導(dǎo)致的耐藥，事實(shí)上已經(jīng)有不少種類的JAK2抑制劑，目前在臨床試驗(yàn)中。不久的將來或許可以很好地幫助患者克服耐藥。

2聯(lián)合放療
2015年4月，頂尖學(xué)術(shù)雜志nature發(fā)文報道，放療可以和PD-1抗體聯(lián)合使用，釋放抗原，發(fā)揮協(xié)同作用。在小鼠模型中，原本對PD-1抗體耐藥的老鼠，加了放療以后，可以再次對這類藥物敏感。對于病灶比較局限、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的患者，尤其可以考慮。

3聯(lián)合外科治療
如果復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病灶比較局限，患者一般情況好，臟器功能正常，其他治療又無效，可以考慮外科手術(shù)處理。比如單發(fā)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移、單發(fā)肝轉(zhuǎn)移等。

4聯(lián)合化療
藥物耐藥的原因如此復(fù)雜，化療是一種相對原始、簡單粗暴的老辦法，也就是不管你是什么機(jī)制耐藥的腫瘤細(xì)胞，化療就是開著轟炸機(jī)，不加選擇地狂轟濫炸一番；既能相對較快地減輕瘤負(fù)荷，又能釋放新的抗原，理論上講，可以試一試。但是，正因?yàn)槭遣患舆x擇地狂轟濫炸，多多少少也會誤傷免疫系統(tǒng)。因此，包括陳列平教授在內(nèi)的國內(nèi)外專家普遍認(rèn)為，可以用較低劑量或者較少療程的化療試一試，然后繼續(xù)使用PD-1抗體等新藥，有患者可以重新獲得疾病緩解。注意：并不是把PD-1和化療連在一起同一天使用，這樣的聯(lián)合副作用不小，慎重。

5聯(lián)合細(xì)胞治療
2016年6月，美國安德森中心的Cassian Yee教授在JCO雜志上報道：在體外分離和純化腫瘤特異性的T細(xì)胞，用IL-21處理以后，回輸給患者，部分對CTLA-4耐藥的病人重新獲得緩解。雖然這種方法目前是針對CTLA-4抑制劑（依匹木單抗，ipilimumab）；但用類似的方法或許也可以克服PD-1耐藥，我們會繼續(xù)關(guān)注。