? ? ? ?2021年醫(yī)學科學部共發(fā)布6個重大項目指南，擬資助6個重大項目。項目申請的直接費用預算不得超過1500萬元/項。

“聽力障礙的發(fā)病機制與干預策略”重大項目指南

　　遺傳、噪聲、藥物、老化等多種因素均可導致聽力障礙。世界衛(wèi)生組織2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球聽力障礙人數(shù)高達4.66億，占世界人口總數(shù)的5.3%。聽力障礙是我國第二大致殘疾病，人數(shù)逾7千萬，已造成社會健康的沉重負擔。雖然近年來聽力障礙研究取得階段性進展，但尚未能實現(xiàn)聽力障礙的全面有效防控。探索聽力障礙的發(fā)生機制及有效防治措施是目前亟待解決的重大科學問題。

　　一、科學目標

　　針對聽力障礙防治的重大需求，以環(huán)境及遺傳致聾因素為切入點，闡明聽覺傳導通路關鍵細胞的損傷機制，篩選并驗證聽力障礙易感基因及遺傳性聾發(fā)生發(fā)展生物標記物，探索聽力障礙的早期預防預警的精準靶點，攻克關鍵聽覺細胞基因治療及再生的技術瓶頸，建立聽覺損傷干預的有效措施及新策略，為實現(xiàn)聽力障礙的高效防控提供系統(tǒng)的理論依據(jù)。

　　二、研究內(nèi)容

　　圍繞聽力障礙的發(fā)生發(fā)展機制這一核心科學問題，以整個聽覺通路為研究對象，包括耳蝸毛細胞、初級神經(jīng)元及聽覺中樞神經(jīng)網(wǎng)絡等，圍繞遺傳因素、環(huán)境因素、以及兩種因素交互作用所致關鍵細胞的損害機制及干預，采用多種先進科學技術，開展以下研究：

　　(一)耳蝸關鍵細胞及聽覺神經(jīng)元功能障礙的遺傳機制。

　　探索耳蝸及聽覺神經(jīng)元功能及發(fā)育異常的新遺傳因素;研究致病基因對耳蝸細胞及聽覺神經(jīng)元生理功能及結構維持中的調控作用;研究致病基因在蛋白轉錄功能中的關鍵調控信號通路及調節(jié)因子;探索毛細胞與其他耳蝸細胞、聽覺神經(jīng)元與膠質細胞等之間的相互作用網(wǎng)絡，闡明拮抗耳蝸細胞及聽覺神經(jīng)元功能及結構損傷的關鍵靶點。

　　(二)環(huán)境因素所致耳蝸及聽覺中樞功能障礙機制。

　　明確環(huán)境因素調控耳蝸病理生理狀態(tài)的關鍵機制;解析環(huán)境因素所致聽覺中樞神經(jīng)元發(fā)育及功能異常的關鍵信號通路及分子調控網(wǎng)絡;探索環(huán)境因素與遺傳因素在聽覺損傷機制中的交互作用;研究耳蝸微環(huán)境相關蛋白組學和小分子代謝組學。

　　(三)年齡相關性聽力障礙發(fā)生的機制及防治新策略的研究 。

　　明確年齡相關性聽力障礙的表型特征，建立高效的功能評估及預警指標;基于年齡相關性聽力障礙樣本庫，解析其遺傳相關危險因素，闡明環(huán)境及遺傳因素在年齡相關性聽力障礙發(fā)生中的交互作用;建立穩(wěn)定可靠的年齡相關性聾動物模型，探索其發(fā)生發(fā)展的分子機制及關鍵靶點。

　　(四)聽力障礙的高效預防、預警策略。

　　篩選環(huán)境因素所致聽力障礙的易感基因并進行功能驗證;突破遺傳性聾一級預防的技術瓶頸;開展新致聾基因的早期篩查;探尋聽力障礙發(fā)生發(fā)展相關的生物標記物，實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期預警。

　　(五)聽力障礙治療新策略的研究。

　　探究高效、安全、控釋和靶向特異的基因治療技術;探索干細胞修復技術的關鍵調控因子及相關途徑;探索基于關鍵信號通路干預耳蝸細胞及聽覺神經(jīng)元發(fā)育與功能障礙的新藥物、新方法;采用新型功能性生物材料等多學科交叉技術，探索耳蝸細胞及聽覺中樞神經(jīng)元的保護、再生及替代新策略。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述五部分研究內(nèi)容，分別設置5個課題，每個課題需圍繞“聽力障礙的發(fā)病機制與干預策略”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“聽力障礙的發(fā)病機制與干預策略”，申請代碼1選擇H14。

“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結局”重大項目指南

　　人類生命個體發(fā)育起始于精卵結合(受精)，受精卵卵裂啟動早期胚胎發(fā)育。胚胎的正常發(fā)育取決于自身的質量保證和胚外組織的支持，任一環(huán)節(jié)異常都可能導致胚胎停育、妊娠相關疾病以及出生缺陷等不良妊娠結局的發(fā)生。胚胎早期發(fā)育調控、母-胎對話機制及其與不良妊娠結局的關系是亟待突破的國際前沿科學問題。目前我國出生缺陷和妊娠相關疾病形勢嚴峻，嚴重影響國民健康，解析早期胚胎發(fā)育進程將為從源頭上改善人口健康狀況提供關鍵的科學依據(jù)。當今科學技術手段飛速變革，為生殖和發(fā)育生物學基礎和臨床研究提供了難得的發(fā)展機遇。旨在通過醫(yī)學與生命科學、化學和材料科學等多學科交叉融合，系統(tǒng)解析靈長類動物(人和猴)胚胎的發(fā)育特征和異常發(fā)育的關鍵因素，為從根本上改善不良妊娠結局提供理論基礎或可行方案。

　　一、科學目標

　　針對出生缺陷和妊娠相關疾病的防治需求，以揭示調控靈長類動物早期胚胎和胚外組織發(fā)育進程的核心事件為切入點，解析早期胚胎發(fā)育的分子調控機制，構建早期胚胎發(fā)育的病生理研究模型，為防治不良妊娠結局提供核心理論基礎和關鍵技術支撐。

　　二、研究內(nèi)容

　　結合人類臨床資源和非人靈長類等動物模型，利用胚胎體外培養(yǎng)、人工胚胎構建、類器官構建、干細胞與基因編輯、多組學測序等技術，整合生命科學、化學和材料科學領域的新技術新方法，開展以下研究：

　　(一)靈長類早期胚胎發(fā)育與出生缺陷。

　　構建和優(yōu)化靈長類早期胚胎體外長時程、穩(wěn)定培養(yǎng)的體系;研究靈長類胚胎發(fā)育至三胚層階段關鍵環(huán)節(jié)的調控機制;探究胚胎早期發(fā)育過程中遺傳或表觀遺傳調控異常導致胎兒畸形或出生缺陷發(fā)生的分子事件，為胎兒畸形和出生缺陷的病因診斷及生育指導提供依據(jù)。

　　(二)靈長類胚外組織發(fā)育與反復妊娠失敗。

　　研究靈長類動物胚外組織(胎盤及卵黃囊等)細胞譜系發(fā)生調控機制;探究胚外組織結構與功能構建的分子機制;解析胚外組織細胞譜系分化和功能異常對早期胚胎發(fā)育的影響，及其導致反復妊娠失敗的機制。

　　(三)胚胎和胚外組織早期發(fā)育的協(xié)同與胚胎停育。

　　研究胚胎早期發(fā)育過程中，調控胚內(nèi)和胚外組織細胞協(xié)同發(fā)育與分化的核心信號;利用干細胞重構胚胎，模擬胚內(nèi)和胚外組織協(xié)同發(fā)育的進程;解析胚內(nèi)和胚外組織協(xié)同障礙導致胚胎發(fā)育異常甚至胚胎停育的病理機制。

　　(四)胚胎植入后發(fā)育與不良妊娠結局。

　　利用胚胎體外培養(yǎng)、人工胚胎及類子宮等類器官模型，模擬胚胎植入后胚胎早期發(fā)育的關鍵事件;探討早期胚胎和子宮對話機制以建立構成植入環(huán)境的復雜調控網(wǎng)絡;結合基因編輯等手段構建早期胚胎發(fā)育和植入異常的病理模型，探究不良妊娠結局的早期干預策略。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述四部分研究內(nèi)容，分別對應設置4個課題，每個課題需圍繞“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結局”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“早期胚胎發(fā)育與不良妊娠結局”，申請代碼1選擇H04。

“極端環(huán)境機體應激與防護策略”重大項目指南

　　極端環(huán)境條件下機體的損傷防護與國家的重大發(fā)展戰(zhàn)略密切相關。如西部大開發(fā)、載人航天工程、“一帶一路”、深潛遠航、深地探測、極地開發(fā)等國家重大戰(zhàn)略工程的實施不僅面臨著高原、高寒、高熱等特殊環(huán)境因素影響，更受到深空、深海、深地、極地等極端環(huán)境因素的嚴重制約。極端環(huán)境條件下機體的應激響應具有應激因素的多樣性、調控網(wǎng)絡的復雜性、機體響應的系統(tǒng)性以及應激損傷的嚴重性等特點，但由于機體預警體系的缺乏和防護措施的不足，容易造成機體不可逆的損傷和作業(yè)能力的大幅度下降，嚴重影響任務的完成。利用多組學全景式的分析方法，深入解析機體響應特定極端環(huán)境的異質性、時空性以及多系統(tǒng)之間的協(xié)同性機制，將進一步闡明極端環(huán)境下機體應激反應的發(fā)生發(fā)展特點，在此基礎上制定有效的預估、預警和防護策略，為保障國家重大工程的順利實施奠定基礎。

　　一、科學目標

　　面向國家重大需求和科學前沿，針對極端環(huán)境機體應激的變化特點，從系統(tǒng)調控的角度揭示極端環(huán)境應激對機體關鍵器官/系統(tǒng)的響應特征、變化機制及交互作用特點，確定預警和對抗防護的靶點，建立預估、預警、防護和診療的新技術體系，形成針對極端環(huán)境應激防護的有效策略。

　　二、研究內(nèi)容

　　針對特定極端環(huán)境條件下的單一/復合因素，開展以下研究：

　　(一)極端環(huán)境下機體響應應激損傷的關鍵靶器官、敏感細胞及效應因子的鑒定與功能研究。

　　利用極端環(huán)境條件或模擬條件的單一/復合因素影響下的人群隊列，明確機體響應應激損傷的關鍵靶器官及生物學效應。建立極端環(huán)境單一/復合因素應激的動物模型和細胞模型，利用細胞分選、多組學以及生物信息學等技術，研究極端環(huán)境條件下關鍵靶器官、敏感細胞及效應因子的變化特點及規(guī)律，深入解析極端環(huán)境復合損傷效應的發(fā)生機制，鑒定參與機體應激響應的新型蛋白質及其表達、修飾和活性調控的機制，確定與機體應激損傷發(fā)生、發(fā)展過程相關聯(lián)的生物標志物和潛在的靶標。

　　(二)極端環(huán)境下機體不同組織器官間的交互調控作用研究。

　　從機體系統(tǒng)間交互作用的角度篩選極端環(huán)境下機體應激損傷的系統(tǒng)調控因子，針對極端環(huán)境所致心腦血管、骨骼、免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡等關鍵醫(yī)學問題，明確極端環(huán)境下關鍵器官/系統(tǒng)應激損傷的時序性、系統(tǒng)性以及適應性的變化特點。從內(nèi)分泌組、代謝組以及循環(huán)非編碼RNA等角度系統(tǒng)闡述不同組織、器官之間的交互作用，建立機體的系統(tǒng)調控網(wǎng)絡，確定關鍵的調控因子，闡述極端環(huán)境條件下關鍵器官/系統(tǒng)應激損傷與穩(wěn)態(tài)失衡的分子機制，發(fā)現(xiàn)應激損傷的關鍵標志物和對抗防護靶點。

　　(三)極端環(huán)境下機體應激損傷的風險評估與健康監(jiān)測。

　　研究極端環(huán)境暴露導致機體敏感細胞與器官損傷的量效關系，確定與機體應激損傷程度密切相關的參數(shù)，識別風險評估要素，建立極端環(huán)境下機體應激損傷的風險評估模型，為現(xiàn)有敏感器官劑量限值的修訂提供理論依據(jù);確定與機體應激損傷程度密切相關的關鍵因子，研制新型、快速、靈敏、特異的檢測方法，建立極端環(huán)境下機體應激損傷的預警系統(tǒng)和健康監(jiān)測方案。

　　(四)極端環(huán)境所致機體應激損傷的干預策略。

　　針對極端環(huán)境所致機體應激損傷的發(fā)生發(fā)展過程和機體應激機制的關鍵靶標，通過多學科交叉開展調控與干預研究，基于化學小分子結構解析、蛋白質降解、節(jié)律調節(jié)、干細胞等技術探索靶向性調控特定組織器官應激損傷的干預措施，探討極端環(huán)境條件所致關鍵器官/系統(tǒng)應激損傷的防護與救治策略，建立極端環(huán)境下機體應激損傷的綜合防護方案。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述四部分研究內(nèi)容，分別設置4個課題，每個課題需圍繞“極端環(huán)境機體應激與防護策略”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“極端環(huán)境機體應激與防護策略”，申請代碼1選擇H24。

“實體腫瘤的免疫異質性及精準診療策略”重大項目指南

　　實體腫瘤是一個高度異質的復雜組織，具體表現(xiàn)為不同突變導致腫瘤細胞本身的高度異質性，腫瘤微環(huán)境細胞組成的差異性，以及他們隨著腫瘤進展體現(xiàn)出不同演進狀態(tài)所帶來的異質性。由腫瘤細胞、血管、免疫細胞、基質細胞、信號分子以及細胞外基質等共同形成的致密、缺氧、酸性的腫瘤微環(huán)境是一個免疫抑制性微環(huán)境，重建和恢復免疫微環(huán)境的抗腫瘤功能已成為腫瘤治療的新策略，并已使腫瘤研究領域發(fā)生了根本的變化。以免疫檢查點抑制劑和免疫細胞治療為主的腫瘤免疫治療策略成為腫瘤學研究的國際前沿。然而，現(xiàn)用的免疫治療藥物和策略(主要聚焦于適應性免疫應答)僅對一小部分實體腫瘤患者有效，腫瘤組織微環(huán)境的免疫異質性(Immunological Heterogeneity)與復雜性是限制其療效和應答的重要因素。旨在深入解析實體腫瘤的免疫異質性在腫瘤形成過程中的作用與調控機制，明確其對腫瘤進展和治療應答的影響，為腫瘤精準治免疫治療提供新靶點和策略。

　　一、科學目標

　　通過研究和解析人實體腫瘤和腫瘤動物模型中浸潤免疫細胞的分布和表型，描繪其時空異質性特征與意義，探索腫瘤組織中浸潤免疫細胞的來源和調控機制，闡述其對腫瘤微環(huán)境重塑以及腫瘤治療的應答反應的機制，為腫瘤精準治療提供新的干預策略。

　　二、研究內(nèi)容

　　以1-2種人類實體腫瘤和相關動物模型為研究對象，采用譜系示蹤技術、單細胞測序技術和空間轉錄組學等高通量技術，解析實體腫瘤免疫微環(huán)境中各類免疫細胞群體的異質性，發(fā)現(xiàn)和鑒定實體腫瘤中免疫異質性的關鍵分子或多分子事件標志物，提出并驗證針對實體腫瘤免疫異質性的新的干預策略，提高腫瘤免疫治療的精準性與有效性。

　　(一)腫瘤組織免疫微環(huán)境異質性的時空特征。

　　全面獲取1-2種人類實體腫瘤組織免疫微環(huán)境異質性的時間與空間特征，探討腫瘤組織中不同來源(包括組織駐留、骨髓及髓外器官等)免疫細胞的表型與功能異同。

　　(二)免疫細胞來源與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質性。

　　提示腫瘤組織中不同來源(包括組織駐留、骨髓及髓外器官等)的天然免疫細胞和適應性免疫細胞之間的互作關系和調控網(wǎng)絡，以及它們對實體瘤免疫異質性形成和治療應答的影響與調控機制。

　　(三)免疫細胞功能塑造與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質性。

　　研究代謝調節(jié)、神經(jīng)-免疫互作機制等因素對免疫細胞在腫瘤組織微環(huán)境中的空間分布與功能的影響和機制，發(fā)現(xiàn)關鍵的調控分子和干預策略。

　　(四)抗腫瘤治療與腫瘤組織免疫微環(huán)境異質性。

　　探討抗腫瘤免疫治療對腫瘤組織免疫微環(huán)境的改變和重塑，鑒定出影響治療應答的關鍵成分和細胞活動，發(fā)展靶向免疫微環(huán)境的精準干預策略。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述四部分研究內(nèi)容，分別設置4個課題，每個課題需圍繞“實體腫瘤的免疫異質性及精準診療策略”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“實體腫瘤的免疫異質性及精準診療策略”，申請代碼1選擇H18。

“動脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學研究”重大項目指南

　　心腦血管疾病是威脅我國人群健康的重大公共衛(wèi)生問題，特別是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病導致的疾病負擔持續(xù)增加。以往關于動脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的致病通路研究多關注局部，關注因素的獨立作用，證據(jù)呈碎片化。旨在系統(tǒng)揭示基因型—多組學表型調控網(wǎng)絡以及基因—環(huán)境交互作用如何影響疾病發(fā)生發(fā)展，并研究在人群水平上如何整合多組學信息實現(xiàn)更精準的風險預測和人群分層，為實現(xiàn)精準預防提供科學依據(jù)和解決方案。

　　一、科學目標

　　圍繞著動脈粥樣硬化性心腦血管疾病(如缺血性心臟病、缺血性腦卒中)人群精準預防的需求和研究瓶頸，在長期隨訪的大樣本人群隊列和基因組學研究的基礎上，整合暴露組、蛋白質組、代謝組等多組學標志物，利用系統(tǒng)流行病學研究策略，在分子水平上揭示動脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要致病通路及其調控網(wǎng)絡，開展基因—環(huán)境多組學交互作用研究，系統(tǒng)性探索可以改善人群疾病風險分層能力的新型標志物及其組合，構建疾病風險預測模型。

　　二、研究內(nèi)容

　　(一)心腦血管疾病基因—環(huán)境危險因素交互作用研究。

　　以國人大型人群隊列為基礎，針對心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展開展基因—環(huán)境危險因素交互作用研究，確定對特定環(huán)境危險因素最敏感的亞組人群。

　　(二)心腦血管疾病關鍵代謝分子的發(fā)現(xiàn)及因果驗證。

　　基于巢式病例對照研究設計，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)與缺血性心臟病和缺血性腦卒中發(fā)生風險相關的代謝分子，多中心驗證兩者的關聯(lián)，探討關鍵代謝分子相關的環(huán)境暴露及其與心腦血管疾病的因果關系。

　　(三)心腦血管疾病多組學調控網(wǎng)絡研究。

　　在基于大型人群隊列的全基因組關聯(lián)研究的基礎上，建立缺血性心臟病和缺血性腦卒中特異的暴露譜及血漿蛋白譜，解析基因—蛋白—代謝關系網(wǎng)絡及其關鍵通路，探討環(huán)境暴露對該網(wǎng)絡的影響。

　　(四)心腦血管疾病風險預測及應用研究。

　　探索可以改善人群疾病風險分層能力的多組學標志物及其組合，構建疾病風險預測模型并開展應用研究。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述四部分研究內(nèi)容，分別設置4個課題，每個課題需圍繞“動脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學研究”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“動脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學研究”，申請代碼1選擇H30。

“基于中醫(yī)臨床常用‘有毒’中藥減毒配伍研究”重大項目指南

　　中藥安全性問題一直是制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和公眾健康的關鍵環(huán)節(jié)。“有毒”中藥的臨床使用更是復雜且具風險，其與炮制、配伍及疾病體質狀態(tài)等密切相關，呈現(xiàn)出毒性難以預測性，“毒-效”物質的不確定性、“毒-效”關系復雜性、安全用藥劑量模糊性、個體體質差異特殊性等若干特點，掣肘中醫(yī)臨床安全、合理用藥。

　　“有毒”中藥的研究應該與臨床相結合，對于“有毒”中藥的研究應在充分總結既往經(jīng)驗教訓的基礎上，面對學科發(fā)展的重大需求，源于藥典，基于臨床，理清思路，確定有限目標;從發(fā)現(xiàn)“有毒”中藥毒性物質基礎，尋找“有毒”中藥毒性特征和轉化規(guī)律入手，研究“有毒”中藥體內(nèi)過程，闡釋“有毒”中藥毒性機制，探索“有毒”中藥減毒增(存)效配伍規(guī)律，提供臨床安全用藥策略。

　　一、科學目標

　　構建符合中醫(yī)藥特點的臨床常用“有毒”中藥減毒增(存)效配伍的關鍵技術評價體系;在中醫(yī)理論指導下，闡明其所在臨床常用方劑不同證候條件下的“毒-效”表征、物質基礎、體內(nèi)過程及毒性暴露特征;明確其“毒性-功效-配伍-證候”關聯(lián)關系，闡明其減毒增(存)效配伍規(guī)律及其機制;提出安全用藥策略;建立“有毒”中藥的藥效物質和毒性成分數(shù)據(jù)庫，形成針對臨床常用“有毒”中藥的科學認知、客觀評價和安全使用、有效防控的系統(tǒng)方法。

　　二、研究內(nèi)容

　　采用多學科交叉融合的方法，在常規(guī)毒理學、轉化毒理學、毒理基因組學、生物信息學、藥代動力學和臨床醫(yī)學多個層面，借助微生態(tài)學、蛋白質組學和代謝組學等方法，采用系統(tǒng)生物學和轉化醫(yī)學理念，開展下列研究：

　　(一)“有毒”中藥的毒性確證和毒性物質篩選研究(“有毒”中藥毒性確證)。

　　(二) “有毒”中藥的毒性物質體內(nèi)暴露和體內(nèi)過程研究(“有毒”中藥的體內(nèi)命運)。

　　(三) “有毒”中藥的毒性機制及減毒增(存)效配伍研究(“有毒”中藥毒性分子機制)。

　　(四)“有毒”中藥的量-時-毒-效關聯(lián)性及轉化規(guī)律研究(“有毒”中藥的毒效轉化)。

　　(五)基于臨床病證結合的“有毒”中藥類方減毒增(存)效配伍研究(“有毒”中藥的臨床特征)。

　　三、申請要求

　　(一)針對上述五部分研究內(nèi)容，分別設置5個課題。每個課題需圍繞“基于中醫(yī)臨床常用‘有毒’中藥減毒配伍研究”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

　　(二)申請書的附注說明選擇“基于中醫(yī)臨床常用“有毒”中藥減毒配伍研究”，申請代碼1選擇H31。

國家自然科學基金委員會辦公室?

2021年8月4日印發(fā)