? ? 近日，這項(xiàng)成果以“Correction of the Marfan Syndrome pathogenic FBN1 mutation by base editing in human cells and heterozygous embryos”為題發(fā)表在《Molecular Therapy》雜志上。上?？萍即髮W(xué)的黃行許教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院的劉見(jiàn)橋教授為這一研究的通訊作者。

關(guān)于馬凡綜合癥

? ? 馬凡綜合征是一種以結(jié)締組織為基本缺陷的遺傳性疾病，也有先天性中胚層發(fā)育不良、Marchesani綜合征、蜘蛛指征、肢體細(xì)長(zhǎng)癥之稱(chēng)，其典型病癥包括周?chē)Y(jié)締組織營(yíng)養(yǎng)不良、骨骼異常、內(nèi)眼疾病和心血管異常。

? ? 據(jù)估計(jì)，全球每5000人中有1人患有馬凡綜合癥，由于這種遺傳疾病會(huì)在全身引起問(wèn)題，因此往往可能是致命的。如果一個(gè)人患有馬凡綜合癥，他們的孩子將也有50%的可能會(huì)患有此病。

在這項(xiàng)新研究中，中國(guó)團(tuán)隊(duì)從馬凡氏綜合征患者捐贈(zèng)的健康卵子和精子著手，利用體外受精技術(shù)培養(yǎng)成能自行發(fā)育的人類(lèi)胚胎，然后通過(guò)“堿基編輯”技術(shù)糾正引起該病癥的FBN1（編碼原纖維蛋白1）基因中單個(gè)堿基的突變，為這種疾病提供了潛在的早期治療。

堿基編輯器

? ? 過(guò)去的研究曾表明，編輯雙鏈DNA會(huì)產(chǎn)生不必要的剪切，甚至于可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。最新研究中并沒(méi)有使用典型的CRISPR基因編輯技術(shù)。相反，他們嘗試了一種“堿基編輯器”的技術(shù)，可以簡(jiǎn)單替換單個(gè)堿基（例如將A替換為G）。

? ? 堿基編輯器是由Broad 研究所的華人學(xué)者 David Liu 教授的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)，可以讓細(xì)胞內(nèi) DNA 的一種堿基通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)，變成另一種堿基，達(dá)到精準(zhǔn)編輯基因的目的。

? ? 如今最常用的是 CRISPR 基因編輯技術(shù)，通過(guò)處理后的病毒攜帶基因片段，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) DNA 替換原有基因。這種技術(shù)，需要切割 DNA 才能實(shí)現(xiàn)基因編輯。而堿基編輯器的突破在于，它不需要切割 DNA，直接在 DNA 上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，來(lái)精準(zhǔn)編輯基因。而此前，CRISPR 基因編輯技術(shù)可能會(huì)引起隨機(jī)插入和刪除等突變，而堿基編輯器技術(shù)則幾乎避免了這種情況。

更好的方式

? ? 鑒于要糾正該病癥的突變基因，只需要將FBN1基因中的G改變?yōu)榻】档腁。研究人員試圖用堿基編輯糾正導(dǎo)致馬凡綜合征的突變。

? ? 根據(jù)這項(xiàng)研究，黃行許教授和劉見(jiàn)橋團(tuán)隊(duì)成功糾正了導(dǎo)致18個(gè)活的人類(lèi)胚胎出現(xiàn)馬凡綜合癥的突變。其中16個(gè)胚胎僅攜帶FBN1基因經(jīng)過(guò)修正的版本，而在2個(gè)胚胎中發(fā)生了額外的編輯。

本研究通訊作者黃行許（左），劉見(jiàn)橋（右）

? ? “總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)初步研究提供了概念上的證明，并開(kāi)啟了基于堿基編輯的基因治療的潛力，”上海科技大學(xué)的研究員黃行許教授說(shuō)，“盡管如此，距離到臨床應(yīng)用，它還有很長(zhǎng)的路要走。”