前有榮獲諾獎的PD-1與PD-L1免疫抑制通路，后又前幾天剛剛報道的NKG-2A免疫抑制信號的發(fā)現(xiàn)。今天的華人科學家陳列平團隊又發(fā)現(xiàn)了一條全新的免疫抑制通路。這些通路在腫瘤逃逸中均起到令免疫系統(tǒng) 剎車 的作用。現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)，可以從免疫檢查位點的不同方面啟動免疫抑制。今天，我們來看看，陳教授是如何發(fā)現(xiàn)LAG-3以及該通路重要的臨床意義，該研究的進展發(fā)表于12月21日的《Cell》雜志。

免疫檢查位點的作用機制我們討論了許多次了。到目前為止包括James P.Allison和Tasuku Honjo教授發(fā)現(xiàn)的PD-1與PD-L1、Eric Vivier教授團隊發(fā)現(xiàn)的NKG-2A以及此次陳列平教授發(fā)現(xiàn)的LAG-3。PD-1與此次發(fā)現(xiàn)的LAG-3主要存在于T細胞，而前幾天剛發(fā)現(xiàn)NKG-2A則存在于T細胞和NK細胞。這三種分子在整個腫瘤免疫領域均起到 免疫剎車 作用。

此次最核心的主角之一 LAG-3其實最早發(fā)現(xiàn)于2003年，當時的研究人員發(fā)現(xiàn)這種名為淋巴細胞活化基因3（LAG-3）其作為受體具有很強的免疫抑制總用，當信號被激活時主要負責負性調(diào)控CD4和CD8+T細胞的增殖、活化及其免疫功能的發(fā)揮。雖然這一分子的主要作用早已被明確，但其配體一直存在著較大的爭議，也就是說，究竟是誰猛踩了 免疫剎車 ，我們不得而知。

為了分析出LAG-3準確的配體，陳列平教授首先開發(fā)了一種名為Genome-scale receptor array（GSRA）的技術，用以篩選LAG-3的配體。這套GSRA技術的基本原理通俗點講就是給眾多分泌蛋白加上個 錨 。因為分泌蛋白種類繁多、數(shù)量巨大，不便于篩查。GSRA是給這些分泌蛋白加上跨膜結(jié)構(gòu)域，令這些分泌蛋白牢牢地錨定在細胞表面，在利用抗原 抗體結(jié)合的原理使LAG-3去識別其特異性的配體。

通過這一技術平臺，陳教授團隊篩選出一種名為FGL1的分子，它能夠于LAG-3緊密結(jié)合，隨后研究人員證實了FGL1與LAG-3結(jié)合可以啟動免疫抑制作用。

但問題是FGL1主要表達在肝臟和胰腺內(nèi)，這和腫瘤又有什么關系呢？

研究人員隨后對腫瘤數(shù)據(jù)庫進行了生物信息學的統(tǒng)計分析，他們發(fā)現(xiàn)包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實體腫瘤FGL1的表達均被上調(diào)，這就可以一定程度的解釋FGL1與LAG-3結(jié)合啟動腫瘤免疫抑制的說法。

既然FGL1與LAG-3及其PD-1與PD-L1都可啟動腫瘤免疫抑制，那么他們之間又有什么關系呢？研究人員發(fā)現(xiàn)FGL1與LAG-3的作用完全獨立于PD-1與PD-L1，通過對PD-1受體阻斷患者的分析發(fā)現(xiàn)，當FGL1表達水平高時，患者的預后往往更差，因此，同時阻斷這兩條通路或許更有利于腫瘤的治療。

這一猜想已被小鼠實驗證實，而最終的結(jié)果還是要通過人體實驗來驗證，我們期待陳教授接下來的人體實驗。此次研究的亮點不僅是其利用的GSRA技術，更為重要的是明確了LAG-3的配體FGL1分子，其未來的抗腫瘤應用前景巨大！

參考文獻：

Kurt Schalper, Lieping Chen. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3

（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)）

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