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? ? 2015年早些時(shí)候，湯森路透Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)對(duì)“值得期待的藥物”(Drugs To Watch)做出預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)2015年進(jìn)入市場(chǎng)、有望成為“重磅炸彈”的藥物超過(guò)2014年。2015年獲批/上市藥物中，2019年銷售額預(yù)計(jì)超過(guò)10億美元的共11種(2014年僅有3種)。而就目前情況看，除了預(yù)期所列藥物外，還有其他幾種2015年獲批和(或)進(jìn)入市場(chǎng)的藥物有望在今后5年內(nèi)躋身“重磅炸彈”藥物行列。

? ? 2015年獲批的未來(lái)“重磅炸彈”藥物

? ? 百時(shí)美施貴寶公司治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、腎細(xì)胞癌(RCC)的Opdivo(nivolumab)仍列榜首，其2019年預(yù)期銷售額達(dá)78.78億美元，對(duì)其他“重磅炸彈”藥物的預(yù)測(cè)稍有波動(dòng)。2015年早些時(shí)候，對(duì)Repatha和賽諾菲/Regeneron的Praluent(alirocumab，用于高膽固醇血癥治療)的銷售額預(yù)計(jì)超過(guò)40億美元，僅次于Opdivo位居第2位。而現(xiàn)在對(duì)該藥的銷售額預(yù)測(cè)下調(diào)到22.54億美元(排第5位)。輝瑞獲批的治療乳腺癌的藥物Ibrance(palbociclib)，銷售額預(yù)測(cè)從27.56億美元上升到45.71億美元(排名從第4上升到第2位)。諾華(Novartis)公司用于慢性心衰治療的Sacubitril and Valsartan(商品名：Entresto)，銷售額預(yù)測(cè)從37.31億美元上升到40.44億美元(排名保持第3位)，Vertex用于囊性纖維化的Orkambi(lumacaftor+ivacaftor)緊隨其后，銷售額預(yù)測(cè)上升到39.36億美元(排名從第5上升到第4位)。

? ?“重磅炸彈”藥物預(yù)測(cè)榜單中的其他藥物還有：艾伯維(AbbVie)全口服丙肝雞尾酒Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir)(預(yù)測(cè)銷售額22.18億美元，排名維持第6位不變)，Amgen和Astella制藥研發(fā)的抗高膽固醇血癥藥物Repatha(evolocumab)(預(yù)計(jì)銷售額18.36億美元，維持第7位)，諾華制藥牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎單抗藥物Cosentyx(secukinumab)(預(yù)計(jì)銷售額15.87億美元，排名從11位升至第8位)，賽諾菲治療糖尿病的Toujeo(新一代甘精胰島素)(預(yù)測(cè)銷售額14.53億美元，排名從第10上升至第9位)，大冢制藥有限公司和H. Lundbeck開(kāi)發(fā)抗精神分裂和抑郁癥藥物Rexulti (brexpiprazole)(預(yù)測(cè)銷售額14.03億美元，從第9位降至第10位)，默沙東(Merck & Co)抗人乳頭瘤病毒感染Gardasil 9(9價(jià)HPV疫苗)的最新預(yù)測(cè)將在今年12月份披露，原預(yù)測(cè)排名為第9位。

? ? 除了“Drugs To Watch”預(yù)測(cè)的藥物，另外3種預(yù)計(jì)在2019年銷量超過(guò)10億美元的治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥為：Janssen Biotech公司研發(fā)的Darzalex，武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的Ninlaro，百時(shí)美施貴寶(BMS)與艾伯維(AbbVie)合作開(kāi)發(fā)的Empliciti。此外，勃林格殷格翰&禮來(lái)糖尿病聯(lián)合制劑Glyxambi預(yù)計(jì)銷量也進(jìn)入“重磅炸彈”榜單。

? ? 所有這些藥物的預(yù)測(cè)銷量將在2020年持續(xù)攀升(除Viekira Pak)。

? ? OPDIVO獲批用于NSCLC和RCC治療

? ? Opdivo繼續(xù)領(lǐng)跑腫瘤免疫治療領(lǐng)域，繼批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療后，再獲批用于NSCLC和RCC治療。2015年10月，Opdivo在美國(guó)獲準(zhǔn)用于與Yervoy(ipilimumab)聯(lián)用或單藥治療初治BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。基于與標(biāo)準(zhǔn)治療相比的總生存率改善，該藥還批準(zhǔn)用于非初治轉(zhuǎn)移性鱗癌(2015年3月)和非鱗狀NSCLC(2015年10月)。分別在轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀難治性NSCLC患者中進(jìn)行的CheckMate-017和CheckMate-057研究顯示，用藥后死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低41%和27%。值得注意的是，與默沙東PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)相比，Opdivo用藥人群更廣，而前者雖然先一步獲批治療鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(2015年10月上旬)，但治療人群卻局限于PD-1陽(yáng)性患者二線用藥。此外，2015年11月Opdivo批準(zhǔn)成為首個(gè)且唯一一種顯著提高初治晚期腎細(xì)胞癌患者總體生存率的PD-1抑制劑，CheckMate-025臨床試驗(yàn)顯示，用藥人群中位總生存率為25個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療Afinitor(依維莫司)組的19.6個(gè)月。2015年上半年對(duì)其在2019年的銷售量預(yù)測(cè)為56.84億美元，到2015年12月份，該預(yù)測(cè)值已經(jīng)上升到78.78億美元，同時(shí)對(duì)其2020年的銷售量達(dá)96.42億美元。直接競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品Keytruda在2020年的銷售量預(yù)計(jì)為46.46億美元。

? ? IBRANCE適應(yīng)癥有望擴(kuò)大

? ? 2015年“Drugs To Watch”發(fā)布時(shí)，基于PALOMA-1 II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，輝瑞首個(gè)CDK4/6抑制劑Ibrance于2015年2月加速批準(zhǔn)后上市，用于(與芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑聯(lián)用)治療絕經(jīng)后ER+HER2-晚期乳腺癌，其2019年銷量預(yù)測(cè)為27.56億美元。首個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)PALOMA-3數(shù)據(jù)顯示，ER+HER2-晚期乳腺癌復(fù)發(fā)或在內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的患者中，Ibrance+氟維司群組中位無(wú)進(jìn)展生存期較安慰劑+氟維司群組延長(zhǎng)5.4個(gè)月，該獲益與月經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)。2015年12月提交補(bǔ)充新藥申請(qǐng)(sNDA)，如獲通過(guò)，將進(jìn)一步擴(kuò)大Ibrance適應(yīng)癥。Ibrance的2019年銷售量預(yù)期為45.71億美元，2020年將進(jìn)一步增加到48.29億美元。

? ? ENTRESTO獲批刺激心衰藥物市場(chǎng)

? ? 2015年諾華新藥Entresto通過(guò)FDA審批，該藥聯(lián)合通過(guò)抑制腦啡肽酶(sacubitril)發(fā)揮心臟保護(hù)作用和血管緊張素拮抗劑的降壓作用(纈沙坦)。2015年11月該藥隨后通過(guò)歐盟審批，PARADIGM-HF臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有利支持其較依那普利降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(達(dá)20%)、因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(21%)和全因死亡率(16%)。對(duì)于診斷后5年內(nèi)死亡率高達(dá)50%的疾病來(lái)說(shuō)，Entresto上市有力填補(bǔ)了心衰市場(chǎng)需求。缺乏有效降低死亡的治療選擇使得Entresto有望成為重磅藥物。2015年早期預(yù)測(cè)其2019年銷售額37.31億美元，2015年12月預(yù)測(cè)中該數(shù)值上調(diào)到40.44億美元，2020年這一數(shù)值預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加到49.78億美元。

? ? ORKAMBI打入囊性纖維化市場(chǎng)

? ? 2015年7月，Vertex的Orkambi成為首個(gè)通過(guò)批準(zhǔn)的以雙拷貝F508del突變的囊性纖維化致病機(jī)制為靶點(diǎn)的藥物。基于TRAFFIC和TRANSPORT研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Orkambi用于12歲及以上CFTR基因存在雙拷貝F508del突變的囊性纖維化患者的治療。2015年11月EMA也批準(zhǔn)Orkambi這一適應(yīng)癥。F508del突變是最常見(jiàn)的囊性纖維化突變，目前尚無(wú)可治愈的治療選擇。Vertex預(yù)計(jì)將從Orkambi獲得顯著收益，2019年銷量預(yù)計(jì)為39.36億美元(高于2015年早期預(yù)測(cè)的27.37億美元)，2020年預(yù)計(jì)達(dá)46.49億美元。

? ? VIEKIRA存在嚴(yán)重肝臟損傷風(fēng)險(xiǎn)

? “Drugs To Watch”中討論的“重磅炸彈”候選藥物中，唯一一個(gè)2020年銷量預(yù)測(cè)低于2019年的藥物是艾伯維全口服不含干擾素的丙肝雞尾酒藥物Viekira Pak，該藥物聯(lián)合NS3/4A蛋白酶抑制劑paritaprevir(原veruprevir)，增強(qiáng)劑ritonavir和NS5A抑制劑ombitasvir，與NS5B蛋白酶dasabuvir合并給藥。2015年1月Viekira Pak聯(lián)合ribavirin和不聯(lián)合ribavirin的處方在美國(guó)和歐盟上市治療基因型1丙肝群體，并于2014年12月和2015年1月，分別通過(guò)歐盟審批，用于基因型1和基因型4丙肝治療。2015年7月，paritaprevir、ritonavir和ombitasvir與ribavirin聯(lián)用的方案在美國(guó)通過(guò)審批，商品名為Technivie，治療基因型4型HCV。該藥未來(lái)可能成為Viekira Pak的又一競(jìng)爭(zhēng)藥物，銷售額預(yù)計(jì)為17.49億美元，但較2019年的預(yù)測(cè)22.18億美元有所降低，該數(shù)值又低于2015年早期的預(yù)測(cè)(25億美元)。

? ? COSENTYX、TOUJEO和REXULTI批準(zhǔn)上市

? ? 諾華公司首個(gè)IL-17A抑制劑Cosentyx2015年批準(zhǔn)上市，該藥用于治療牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎(目前美國(guó)尚未批準(zhǔn)銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥)。大冢制藥有限公司和H. Lundbeck開(kāi)發(fā)的Rexulti(brexpiprazole)同年批準(zhǔn)上市，該藥為主要抑郁障礙和精神分裂癥患者的5-羥色胺多巴胺活性調(diào)節(jié)劑。此外，賽諾菲的高濃度甘精胰島素制劑Toujeo被認(rèn)為是甘精胰島素來(lái)得時(shí)(Lantus)的進(jìn)級(jí)產(chǎn)品，治療I型和Ⅱ型胰島素。最新預(yù)計(jì)3種藥物2019銷量分別為15.87億美元、14.53億美元和14.03億美元，2020年3種藥物的預(yù)計(jì)銷量均高于2019年，分別為18.55億美元、17.10億美元和18.35億美元。

? ? 三種治療多發(fā)性骨髓瘤的候選“重磅炸彈”藥物

? ? 2015年11月的短短幾周內(nèi)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了3個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥，均比預(yù)期早了幾個(gè)月，且都是用于治療多發(fā)性骨髓瘤這一高度難治性疾病的晚期后續(xù)治療。2015年9月強(qiáng)生公司提交生物制品許可申請(qǐng)(BLA)后，2015年11月中期，Darzalex即獲批成為首個(gè)人源CD38單克隆抗體藥物，比設(shè)定的2016年3月的PDUFA日期提前數(shù)月。Darzalex經(jīng)FDA加速審批，批準(zhǔn)用于接受至少3種治療后失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者，Ⅱ期SIRIUS臨床試驗(yàn)中，接受過(guò)包括蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑在內(nèi)中位既往5種治療的患者群中緩解率達(dá)29.2%。

? ?Darzalex獲批幾天后，武田制藥的Ninlaro通過(guò)審批，成為首個(gè)獲批用于多發(fā)性骨髓瘤治療的口服蛋白酶抑制劑。Ninlaro獲批與Revlimid和dexamethasone聯(lián)合用于接受過(guò)至少1種既往治療的患者。

? ? Ninlaro獲批僅一周后，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶和艾伯維(AbbVie)聯(lián)合開(kāi)發(fā)Empliciti(通用名elotuzumab)，該藥與Revlimid和dexamethasone聯(lián)合治療接受過(guò)一線到三線治療多發(fā)性骨髓瘤患者。Empliciti是首個(gè)且唯一一種治療多發(fā)性骨髓瘤的免疫刺激抗體，ELOQUENT-2研究數(shù)據(jù)顯示，較Revlimid和dexamethasone治療組相比，Empliciti加Revlimid和dexamethasone治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。該BLA于2015年9月提交。

? ? Darzalex，Ninlaro和Empliciti，2019年預(yù)計(jì)銷量分別為12.87億美元、12.43億美元和11.93億美元，2020年銷量預(yù)計(jì)進(jìn)一步增加到17.50億美元、12.71億美元和13.91億美元。

? ? 糖尿病治療藥物GLYXAMBI

? ? 勃林格-禮來(lái)在美國(guó)推出的糖尿病復(fù)方新藥Glyxambi也是2015年獲批、預(yù)計(jì)2019年銷量超過(guò)10億美元的“重磅炸彈”候選藥物之一。Glyxambi于2015年2月通過(guò)FDA批準(zhǔn)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與2種藥物單獨(dú)用藥相比，給藥52周時(shí)固定劑量聯(lián)合用藥在降低HbA1上效果更佳。該藥2019年和2020年銷售額預(yù)期值分別為10.77億和14.37億美元。