? ? ?濕法造粒是口服固體制劑生產(chǎn)經(jīng)常采用的加工工藝，目標是將通常細而粘的活性成分和輔料加工成更均勻、自由流動的顆粒，方便下游加工。 具有理想特性的顆粒可以有效改善加工性能，包括提高生產(chǎn)量，賦予片劑所需的關鍵屬性等。但是，這意味著濕法造粒制成的粒子通常只是半成品，而非最終產(chǎn)品，從而產(chǎn)生了一個問題，即：如何控制造粒工藝，獲得最終能生產(chǎn)出良好片劑的粒子？在第一種情況下，有必要確定潮濕顆?？蓽y定的參數(shù)，以便用來量化粒子屬性的差異。

? ? ?本文描述了全球粉末表征技術領先企業(yè)富瑞曼科技和制藥加工解決方案主要供應商GEA Group（基伊埃集團）公司雙方進行的聯(lián)合實驗研究。本實驗采用了基伊埃的ConsiGma? 1連續(xù)高剪切濕法造粒及干燥系統(tǒng)，用于造粒，并運用富瑞曼科技的FT4粉末流變儀?進行動態(tài)粉體測試。所獲得的結果顯示了如何根據(jù)動態(tài)測定潮濕顆粒的結果，來預測成品片劑的屬性。研究結果突出表明，動態(tài)粉體測試作為一種有價值的工具，可用于加速優(yōu)化濕法造粒工藝、改善對加工的認識和控制，并對連續(xù)加工方法的開發(fā)提供支持。

濕法造粒的目的和挑戰(zhàn)

????濕法造粒通常用來改善壓片混合工藝的特性，使得粒子在壓片過程中擁有優(yōu)化的加工屬性，賦予片劑所需的優(yōu)點。目的是形成均勻的顆粒，提高壓片產(chǎn)量，并使片劑擁有所需的關鍵品質(zhì)屬性，如重量、硬度以及崩解性能等。

????在濕法造粒時，配混料的活性成分、輔料組份和水混合在一起，形成均勻的顆粒。然后，這些均聚體或者粒子得到干燥、研磨、潤滑等進一步加工，形成壓片機所需的理想喂入材料。這些喂入材料的特性可以通過調(diào)節(jié)各種加工參數(shù)，包括水的含量、粉末喂入速度、螺桿速度等有可能產(chǎn)生影響的造粒等環(huán)節(jié)來進行控制。通過調(diào)節(jié)一個或者更多的變量，調(diào)節(jié)粒子屬性，確保粒子在壓片機中處于理想的性能狀態(tài)。

????但是，要生產(chǎn)出具有規(guī)定屬性的粒子，需要認識這些關鍵的加工參數(shù)會對粒子產(chǎn)生何種影響，同時還必須認識粒子屬性和最終片劑之間的關系。通過以下實驗，可以看出動態(tài)粉末測試將如何幫助實現(xiàn)這些目標。

動態(tài)粉末測試概述

????動態(tài)粉末測試是對運動中的粉體而非靜態(tài)粉體進行測量， 并直接測定了松體的流動特性，這有助于在非常接近真實加工環(huán)境的狀態(tài)下對粉體進行表征。可以測得經(jīng)混合、處于低應力狀態(tài)、充氣甚至呈流體狀態(tài)下粉體樣本的動態(tài)特性，以精確模擬加工環(huán)境，獲得給定工藝條件下直接相關的數(shù)據(jù)。

????當?shù)镀刂?guī)定路徑旋轉(zhuǎn)通過粉體樣本時，測量作用于刀片上的扭矩及力，以衡量動態(tài)粉末特性。當?shù)镀蛳麓┻^樣本時，測得基本流動能（BFE）。它反映了粉體穿過擠出機或喂料機時，在受力狀態(tài)下的流動特性。比能（SE）測量的則是刀片向上運動時粉體的特性，直接反映了低壓環(huán)境下，如粉體在重力狀態(tài)下自由流經(jīng)模具時的行為特征。

加工參數(shù)對濕法造粒粒子特性影響的研究

????富瑞曼科技和基伊埃集團進行了一項研究，用以確定濕法造粒粒子的動態(tài)流動特性是否與片劑的硬度的特性相關。通常情況下，片劑硬度對片劑質(zhì)量起關鍵作用。試驗采用了基于ConsiGma 25連續(xù)高剪切粒子和干燥原理的實驗室設備ConsiGma1。 這套系統(tǒng)包含具有專利的連續(xù)高剪切造粒及干燥機，可以加工幾十克至五公斤、甚至更多的樣本。 在該系統(tǒng)上進行的研究有利于促進高效的產(chǎn)品和工藝開發(fā)，系統(tǒng)停留時間少于30秒。用ConsiGma1生產(chǎn)的潮濕、干燥的粒子由FT4粉體流變儀進行了表征。

????實驗項目的第一階段，對不同造粒條件，如不同含水率、粉體喂入速度和造粒機螺桿速度等狀態(tài)下的粒子屬性進行了評估測試，測試的是基于乙酰氨基酚（APAP）及磷酸氫鈣(磷酸二鈣)這兩種粉體配方的模型。系統(tǒng)地改變了加工參數(shù)，并測量了所得到的潮濕粒子的BFE。圖2顯示的是以不同螺桿速率生產(chǎn)出來的APAP配方粒子的BFE隨含水量變化的關系。

????收集到的APAP配方數(shù)據(jù)顯示，如果螺桿速度保持不變，則隨著含水量增加，BFE也升高。當含水率相同時，低螺桿速度同時會產(chǎn)生高BFE的粒子。兩種趨勢都會出現(xiàn)，因為高含水量、低螺桿速度，造成喂料多，可能生產(chǎn)出更大、密度更高、粘結性更強、對刀片運動阻力相對更高的粒子。數(shù)據(jù)同樣顯示，當含水率為11%、 螺桿速度為600rpm時，所生產(chǎn)的粒子的BFE與采用螺桿速度為450rpm、含水率為8%的粒子的BFE相當。這項發(fā)現(xiàn)非常重要，因為它表示，具有相似特性的粒子可以采用不同加工條件獲得。

????圖3顯示，含水量和螺桿速度分別保持15%和 600rpm不變，當干燥粉末喂入造粒機的速度降低時，DCP配方制成的粒子的BFE顯著增加。

????其它數(shù)據(jù)表明，可以通過降低喂入速率，以更低的含水率得到相同BFE的粒子。如，含水15%、螺桿速度約為 18kg/小時的粒子的特性與含水25%、喂入速度為25kg/小時的粒子相近。結合APAP配混料的研究，結果顯示，可以通過加工條件的不同組合來得到具有相同特性的特定粉體。

????表1列出了，生產(chǎn)具有不同屬性的兩組粒子所采用的不同工藝參數(shù)。條件1和條件2獲得的潮濕顆粒的BFE值約為2200mJ，而條件3和條件4獲得的BFE值約為3200mJ。 在下列加工工藝，包括干燥、研磨、潤滑等階段的每一步都測量了粒子的BFE，以改善加工性能。本研究中所采用的流動助劑是硬脂酸鎂。在所有這些階段，不同組的相對BFE值保持不變，第3、4組的BFE值一直高于1、2。

????圖4模擬了加工過程每一階段的粒子流動特性。條件3和4顯示，干燥后的BFE值有所上升，因為，與條件1和2狀態(tài)下的粒子相比，條件3和4狀態(tài)下的粒子相對尺寸大、密度高、機械強度高。 研磨后，盡管粒子密度、形狀和韌度差異依然存在，但尺寸更為接近。這也使得BFE的觀察結果顯得有理可據(jù)。這些差別在潤滑后保持不變，狀態(tài)1、2和3、4之間的差別明顯。

????這些結果清楚表明，可以在各種不同的加工條件下，加工出用BFE衡量的、具有特定流動特性的粒子。這些測試顯示，BFE值可用于濕法造粒加工產(chǎn)品和工藝的開發(fā)， 但同時也會產(chǎn)生問題，即BFE值是否可以進一步用以預測壓片機內(nèi)的粒子行為，以及，更重要的是，BFE是否可以與片劑關鍵品質(zhì)屬性直接相關。

在粒子動態(tài)特性與片劑質(zhì)量之間建立相關性

????采用相同的工藝參數(shù)，在壓片機中對四批潮濕粒子進行了干燥、研磨、潤滑。然后測量了片劑的硬度。圖5 為片劑硬度與不同階段粒子流動性的關系。

????結果顯示，BFE和片劑的硬度與濕態(tài)和干燥的粒子有關，而且與它們的變化極其有關。與潮濕粒子和潤滑粒子有關是比較容易理解的。盡管兩者的相關性不如它與干燥、研磨過的粒子來得明顯。所觀察到的潤滑過的粒子之間差異性和相關性差應歸因于硬脂酸鎂的整體影響。

????這個數(shù)據(jù)綜合反映了粒子在不同加工階段的流動性（用BFE進行表征）與最終粒子關鍵質(zhì)量屬性（此處指硬度）之間存在的直接關系。這意味著，一旦特定的BFE與更理想的片劑硬度相關，就可用于推動對濕法造粒工藝進行的優(yōu)化。結果表明，假如潮濕粒子能夠獲得目標BFE，最終以硬度衡量的片劑質(zhì)量就可得到保障。這為提高產(chǎn)品和工藝開發(fā)效率，并且，不管是分批還是連續(xù)造粒工藝，都能獲得更好的工藝控制路徑，創(chuàng)造了機會。

面向未來

今天，采用傳統(tǒng)的批次加工方法依然占支配地位，但業(yè)內(nèi)很多人預期，未來大量的產(chǎn)品會采用連續(xù)加工。本文中，富瑞曼科技和基伊埃集團共同為將這一理想變成現(xiàn)實向前邁進了一大步。文章揭示了通過采用不同的工藝條件，有望獲得特定的片劑屬性，并且指出，動態(tài)粉末特性如流動性與最終產(chǎn)品的特性直接相關。

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本文最初于2014年3月刊登于《醫(yī)藥制造》雜志。

結束

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圖

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圖1：FT4粉末流變儀?的基本工作原理。測量刀片（或葉片）在穿過樣本時遭遇的阻力，量化所測量粒子或粉末松體的流動特性。

圖2：為APAP配方制備的粒子的BEF隨著含水量的增加以及螺桿速度的下降而增加。

圖3：為DCP配方制備的粒子的BFE隨著喂入速率的下降而顯著上升。

圖4：在造粒的不同階段BFE變化明顯，但不同組的粒子之間會存在明顯差異。

Figure 5: A strong correlation is found between the BFE of the granules and final tablet hardness

圖5：粒子BFE和最終片劑硬度之間存在很強的關聯(lián)度

Table 1: Four different processing conditions used to make two distinct groups of granules

表1：兩組明顯不同的粒子采用的4種不同加工條件?