科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幱幂o料新定義 ：顛覆觀念

　　2015年版《中國(guó)藥典》（相關(guān)藥典解讀請(qǐng)點(diǎn)擊：）中藥用輔料的定義更加具有科學(xué)性: “藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，包括那些具有控制藥物釋放、傳遞功能的物質(zhì)和可能在制劑工藝過程中加入但標(biāo)明要求去除的物質(zhì);是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在一定的情況下，某些藥用輔料可以成為活性成分，此時(shí)應(yīng)符合藥物要求。在作為非活性物質(zhì)時(shí)，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會(huì)影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分?！?p>　　相比2010年版藥典，新版藥典中藥用輔料的定義變化體現(xiàn)在以下三個(gè)方面: ①藥用輔料的內(nèi)涵更加廣泛：普遍認(rèn)為藥用輔料一定會(huì)存在于最終產(chǎn)品中，新版藥典顛覆了這一概念，即藥用輔料不一定都是最終產(chǎn)品中的物質(zhì)，例如活性炭是注射劑生產(chǎn)工藝中吸附熱原和除去雜質(zhì)的吸附劑，但并不存在于最終產(chǎn)品中，而是在生產(chǎn)工藝中過濾除去; ②2015 年版《中國(guó)藥典》更加強(qiáng)調(diào)了藥用輔料的功能性：過去人們認(rèn)為藥用輔料是藥品中可有可無的輔助成分，新版藥用輔料定義強(qiáng)調(diào)了功能性并列舉其在增溶、助溶、緩控釋等方面的重要功能; ③過去人們認(rèn)為藥用輔料是惰性的物質(zhì)，2015 年版《中國(guó)藥典》則指出在一定的情況下，某些藥用輔料也具有一定的活性，藥輔同源現(xiàn)象比比皆是，許多藥用輔料品種本身就出現(xiàn)在二部化學(xué)藥品的目錄中，如卵磷脂、二甲硅油、活性炭、明膠本身都是具有一定活性的藥品。

　　我國(guó)藥用輔料市場(chǎng)：起步晚，發(fā)展空間大

　　我國(guó)藥用輔料產(chǎn)業(yè)起步較晚，行業(yè)起源于改革開放后國(guó)外應(yīng)用輔料研發(fā)新制劑的先進(jìn)理念的引入。整個(gè)產(chǎn)業(yè)主要表現(xiàn)為：所生產(chǎn)的藥用輔料品種少、多為傳統(tǒng)輔料、質(zhì)量不高，缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);缺乏專業(yè)的生產(chǎn)廠家，絕大部分企業(yè)由化工和食品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)型而來。同時(shí)，我國(guó)藥用輔料的研發(fā)與技術(shù)水平偏低，尤其在新藥研發(fā)以及仿制藥一致性評(píng)價(jià)階段，進(jìn)口輔料的優(yōu)勢(shì)日趨漸現(xiàn)，例如微晶纖維素，進(jìn)口品種會(huì)明確功能性指標(biāo)，但國(guó)產(chǎn)品種往往缺乏此類指標(biāo)，這導(dǎo)致制藥企業(yè)更偏向于采購(gòu)進(jìn)口輔料。從種類上看，我國(guó)市場(chǎng)規(guī)模前十大藥用輔料分別為藥用明膠膠囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣、1,2-丙二醇、PVP、羥丙基甲基纖維素HPMC、微晶纖維素、HPC、乳糖，我國(guó)常用藥用輔料共約500種，而美國(guó)大約有1500種輔料，收入《美國(guó)藥典-國(guó)家處方集》(USP-NF)中的輔料約占50%。歐洲大約有3000種藥用輔料，收入各種藥典的也占50%;從劑型上看，口服固體制劑輔料是行業(yè)主流品種。

? ? 當(dāng)前，全球約有200多家規(guī)模較大的從事藥用輔料開發(fā)生產(chǎn)的專業(yè)公司，它們大多分布在歐美各國(guó)，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈， 國(guó)外尚無一家藥用輔料公司的產(chǎn)值能單獨(dú)占據(jù)國(guó)際市場(chǎng)5%以上的份額。而我國(guó)單個(gè)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)所占市場(chǎng)份額較低、競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，行業(yè)的集中度與國(guó)外同行存在較大差距。我國(guó)的藥用輔料不僅品種少，規(guī)格也單一，難以滿足藥物制劑的開發(fā)和應(yīng)用。

　　國(guó)外藥用輔料占整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值的10%-20%，而國(guó)內(nèi)藥用輔料在整個(gè)藥品中占比還較低，一般認(rèn)為在3%-5%左右。舉例來說，2013年，我國(guó)化學(xué)藥品制劑行業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值為5730.93億元，中成藥制造業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值為5064.98億元，生物生化制品制造業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值2381.36億元，這三者加起來為13177.28億元。按照我國(guó)藥用輔料占藥品制劑總產(chǎn)值的4%的比例估計(jì)，2013年國(guó)內(nèi)藥用輔料的市場(chǎng)規(guī)模為530億元左右。與國(guó)外的差距也再一次佐證了我國(guó)藥用輔料市場(chǎng)發(fā)展空間巨大，作為原料藥強(qiáng)國(guó)，目前我國(guó)正在逐步加強(qiáng)藥物制劑產(chǎn)業(yè)升級(jí)，未來制劑生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大必將帶動(dòng)我國(guó)藥用輔料市場(chǎng)需求的增長(zhǎng)，而新型、高端、高質(zhì)量藥用輔料的增長(zhǎng)將更為迅速，需求量也將更為龐大。

　　仿制藥一致性評(píng)價(jià)：高質(zhì)量藥用輔料必不可少

　　2016年4月1日，仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策最終落地，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布“關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》的有關(guān)事項(xiàng)(征求意見稿)”，標(biāo)志著一致性評(píng)價(jià)工作將正式全面展開。一致性評(píng)價(jià)共涉及292個(gè)化藥品種、數(shù)萬個(gè)產(chǎn)品批文，且凡在2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國(guó)家基本藥物目錄(2012年版)中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。作為藥物制劑的賦形劑和附加劑，藥用輔料對(duì)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)起到極其重要的作用，優(yōu)良的藥用輔料不僅可以增強(qiáng)活性成分的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥品的有效期，而且可以更好地調(diào)控活性成分在體內(nèi)外的溶出或釋放行為。如果仿制藥的溶出和釋放行為與原研藥不一致，就可以通過對(duì)處方中藥用輔料的種類和用量的調(diào)整來實(shí)現(xiàn)一致性，這也是仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。

　　藥用輔料的功能性是影響我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重要因素。目前我國(guó)許多大分子藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)質(zhì)量控制的項(xiàng)目還停留在對(duì)其理化性質(zhì)做簡(jiǎn)單的鑒別分析，還在用傳統(tǒng)小分子藥物的檢測(cè)項(xiàng)目控制大分子藥用輔料的質(zhì)量，因此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少對(duì)大分子藥用輔料功能性的檢測(cè)項(xiàng)目，而不同廠家的大分子藥用輔料質(zhì)量差異往往體現(xiàn)在其功能性指標(biāo)的項(xiàng)目上，用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)別大分子藥用輔料質(zhì)量差別。我國(guó)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)往往只注重所使用的藥用輔料的品種與原研廠是否一致，忽視了藥用輔料功能性指標(biāo)與原研廠是否一致，從而導(dǎo)致了藥品療效與原研藥品不一致。2015 年版《中國(guó)藥典》首次增加了《藥用輔料功能性指標(biāo)指導(dǎo)原則》，這項(xiàng)指導(dǎo)原則將為我國(guó)藥用輔料行業(yè)提高產(chǎn)品的質(zhì)量、追趕國(guó)際先進(jìn)水平起到關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。

　　仿制藥一致性評(píng)價(jià)迫在眉睫，對(duì)藥用輔料行業(yè)來說既是機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)輔料生產(chǎn)企業(yè)必須快速行動(dòng)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，轉(zhuǎn)身高端市場(chǎng)。

　　輔料檢測(cè)技術(shù)日益高端：帶動(dòng)儀器市場(chǎng)發(fā)展

　　近年來發(fā)生的一系列與藥用輔料有關(guān)的藥害事件引起了我國(guó)藥品監(jiān)管部門的高度重視，并出臺(tái)了很多加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)管的舉措，我國(guó)藥用輔料注冊(cè)管理制度也將進(jìn)行重大改革。2015 年版《中國(guó)藥典》是在藥用輔料行業(yè)即將發(fā)生重大變革的背景下公布實(shí)施的，為改革措施的順利推行提供了有利的技術(shù)支撐。

　　過去由于沒有法定標(biāo)準(zhǔn)，許多藥用輔料企業(yè)無標(biāo)準(zhǔn)可循，藥品生產(chǎn)企業(yè)也無從判定藥用輔料質(zhì)量的優(yōu)劣，2015 年版《中國(guó)藥典》的問世極大緩解這個(gè)困境：2010 年版《中國(guó)藥典》收錄了132 個(gè)藥用輔料品種，而2015 年版《中國(guó)藥典》收錄品種增加至270個(gè)；2015 年版《中國(guó)藥典》共覆蓋了66 個(gè)藥用輔料的類別，比2010 年版《中國(guó)藥典》增加了一倍；考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求，2015 年版《中國(guó)藥典》還增加了藥用輔料的類別；另外，新版藥典還顯著增加注射用藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)，從2010 年版《中國(guó)藥典》的2 種增加到了新藥典的23 種注射用藥用輔料是高風(fēng)險(xiǎn)的藥用輔料品種，應(yīng)單獨(dú)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)，且標(biāo)準(zhǔn)中的安全性項(xiàng)目應(yīng)要求更高，特別應(yīng)在細(xì)菌內(nèi)毒、無菌、過敏性雜質(zhì)、蛋白殘留、溶血性物質(zhì)、有毒有害物質(zhì)等關(guān)鍵性質(zhì)量安全項(xiàng)目上應(yīng)嚴(yán)格要求。

　　2015 年版《中國(guó)藥典》還緊跟國(guó)際先進(jìn)水平，收載了許多新型注射用輔料，例如聚乙交酯丙交酯( PLGA)標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際首次載入藥典，聚乙交酯丙交酯由于其優(yōu)良的可生物降解并可生物吸收的特性，被廣泛應(yīng)用于注射用的脂質(zhì)體、微球、微囊等創(chuàng)新劑型，過去由于缺乏國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)聚乙交酯丙交酯藥用輔料的生產(chǎn)水平較低，限制了新型制劑的發(fā)展。2015 年版《中國(guó)藥典》供收載了供注射用的PLGA，還根據(jù)乙交酯丙交酯的比例分為了三個(gè)型號(hào)，分別是PLGA( 50 /50) 、PLGA( 75 /25) 、PLGA( 85 /15) ，滿足了不同制劑緩釋時(shí)間的要求，為我國(guó)藥物制劑的轉(zhuǎn)型升級(jí)提供了有力支持。

　　國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中通常對(duì)藥用輔料的含量都做出了規(guī)定，在2015 年版《中國(guó)藥典》中設(shè)含量測(cè)定項(xiàng)目的品種占到總品種數(shù)目的63%，而在2010 年版《中國(guó)藥典》中僅有48%的品種設(shè)立了含量測(cè)定項(xiàng)目。2015 年版《中國(guó)藥典》對(duì)新儀器新方法的使用還體現(xiàn)在下列一組數(shù)字中: 2015 年版《中國(guó)藥典》有43 個(gè)品種使用到了高效液相色譜儀，比2010 年版《中國(guó)藥典》24 個(gè)品種增加了80%， 2015 年版《中國(guó)藥典》有52 個(gè)品種使用到了氣相色譜儀，比2010 年版《中國(guó)藥典》25 個(gè)品種增加了108%。

　　2015 年版《中國(guó)藥典》新儀器新方法得到廣泛的應(yīng)用還表現(xiàn)為在準(zhǔn)確度，重現(xiàn)性難以控制的滴定法使用比例逐漸降低，重金屬檢測(cè)中比色法逐漸被準(zhǔn)確度相對(duì)較高的原子吸收分光光度法代替。過去由于儀器昂貴應(yīng)用較少的核磁共振波譜法、X 射線衍射儀，激光粒度測(cè)定儀也被列入了新版藥典的標(biāo)準(zhǔn)中，例如2015 版《中國(guó)藥典》滑石粉標(biāo)準(zhǔn)中用X 射線衍射方法測(cè)定滑石粉中的石棉致癌物質(zhì)。2015 年版《中國(guó)藥典》有4 個(gè)品種使用到了核磁共振儀器，比2010 年版《中國(guó)藥典》1 個(gè)品種有大幅度的增加。

　　盡管2015 年版《中國(guó)藥典》在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定上已經(jīng)有很大的提升，為藥品質(zhì)量的可控提供有力保障，但這只是我國(guó)藥用輔料質(zhì)量控制水平向前邁進(jìn)的一大步，未來藥用輔料的功能性指標(biāo)將日益突出; 藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新儀器、新技術(shù)的使用愈來愈普遍;藥用輔料質(zhì)量的安全項(xiàng)目和限度的要求也會(huì)越來越嚴(yán)格，如反式脂肪酸、蛋白質(zhì)、重金屬、原料雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等等。

　　我國(guó)已經(jīng)渡過了缺醫(yī)少藥的時(shí)代，藥品制劑的標(biāo)準(zhǔn)要求在不斷提高，尤其是仿制藥一致性評(píng)價(jià)，國(guó)家層面的決心預(yù)示著我國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)必將經(jīng)歷一番洗禮，一致性與否，制藥企業(yè)所采用輔料的質(zhì)量至關(guān)重要，可以說，藥用輔料質(zhì)量提高是大勢(shì)所趨：今后，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)必將主動(dòng)改變落后的生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；而藥品生產(chǎn)企業(yè)也會(huì)應(yīng)積極跟進(jìn)藥典標(biāo)準(zhǔn)的變化，提高企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，督促藥用輔料供應(yīng)商提高標(biāo)準(zhǔn)。而這些無疑都會(huì)促進(jìn)輔料質(zhì)量控制及檢測(cè)儀器市場(chǎng)的發(fā)展，為部分儀器廠家?guī)硇聶C(jī)。