中國科學(xué)報訊 中科院上海藥物所耿美玉課題組和丁健院士課題組合作，研究揭示了組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。相關(guān)研究已在線發(fā)表于《癌癥細(xì)胞》。

HDAC抑制劑是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物，但其治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的科學(xué)問題。

該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，首次揭示細(xì)胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體（LIFR）的反饋激活，是介導(dǎo)HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑通過上調(diào)LIFR基因啟動子區(qū)的乙酰化修飾水平，招募組蛋白乙?；揎椬R別蛋白BRD4，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄上調(diào)腫瘤組織中LIFR表達(dá)水平，激活下游JAK-STAT3經(jīng)典信號通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯(lián)合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌，特別是三陰性乳腺癌的治療效果。

專家表示，該項研究成果對指導(dǎo)HDAC抑制劑治療其他實體瘤具有普遍的指導(dǎo)意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯(lián)合用藥的重要標(biāo)志物，其基于機制的聯(lián)合用藥策略將具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。