PARP抑制劑能夠影響癌細(xì)胞的自我復(fù)制方式，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療藥物，除了乳腺癌外，這一類(lèi)藥物還可以治療卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等擁有相同基因的遺傳性癌癥。

數(shù)據(jù)顯示，2017年全球PARP抑制劑的總銷(xiāo)售額為4.62億美元，其中阿斯利康的奧拉帕利(Olaparib，Lynparza)占據(jù)了64%的市場(chǎng)份額，美國(guó)克洛維斯(Clovis Oncology)腫瘤公司的蘆卡帕利和Tesaro公司的尼拉帕利占據(jù)了36%的市場(chǎng)份額。

多韋替利橫空出世，PARP抑制劑四分天下

輝瑞公司

PARP抑制劑通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類(lèi)藥物化療的療效。PARP抑制劑利用遺傳性乳腺癌的“致命弱點(diǎn)”展開(kāi)攻擊，這一弱點(diǎn)由被稱(chēng)之為“BRCA1”的基因缺陷所致，限制了癌細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力。

在研究中，接受PARP抑制劑治療的動(dòng)物，可成功的收縮實(shí)體腫瘤細(xì)胞，這一研究結(jié)果給難治性腫瘤的治療帶來(lái)了希望。迄今為止，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了四款PARP抑制劑，另外三個(gè)藥物是奧拉帕利、蘆卡帕利和尼拉帕利，從而構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)的新格局。

2018年10月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)輝瑞的PARP抑制劑藥物多韋替利(Talazoparib)，商品名Talzenna，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療。

多韋替利是一種聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，研究表明多韋替利高度有效，具有雙重作用機(jī)制，可以通過(guò)阻斷PARP酶活性以及將PARP捕獲在DNA損傷位點(diǎn)上來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。目前，多韋替利正在被評(píng)估用于gBRCAm乳腺癌及早期TNBC以及DNA損傷修復(fù)(DDR)缺陷的其他類(lèi)型癌癥。

奧拉帕利首吃螃蟹

2018年8月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了阿斯利康的奧拉帕利(Olaparib)片劑，商品名為利普卓(Lynparza)。此前，在2018年1月，阿斯利康的奧拉帕利片以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)"被納入了CDE第二十六批優(yōu)先審評(píng)程序，正式進(jìn)入了上市審批的綠色通道，該產(chǎn)品也是目前國(guó)內(nèi)唯一的小分子靶向PARP抑制劑。

奧拉帕利是阿斯利康開(kāi)發(fā)的藥物，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)PARP抑制劑，2014年12月19日獲FDA批準(zhǔn)口服膠囊劑上市，商品名Lynparza，臨床用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，該藥也成為用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的首個(gè)PARP抑制劑。同年，歐盟委員會(huì)也批準(zhǔn)奧拉帕尼作為一種單藥療法，用于卵巢癌成人患者的維持治療。

2015年阿斯利康的奧拉帕利正式上市，第一年的全球銷(xiāo)售額高達(dá)0.94億美元，2016年銷(xiāo)售額為2.18億美元，增長(zhǎng)率高達(dá)131.91%。2017年8月阿斯利康宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)奧拉帕利用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。2017年全球Lynparza銷(xiāo)售額達(dá)2.97億美元，同比增長(zhǎng)率36.24%。阿斯利康對(duì)奧拉帕利寄予了厚望，其年銷(xiāo)售額峰值可突破20億美元。

蘆卡帕利絕處逢生

2016年12月19日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了美國(guó)克洛維斯(Clovis Oncology)腫瘤公司的蘆卡帕利(Rucaparib)，這是全球第2個(gè)上市的PARP抑制劑，用于單藥治療既往接受過(guò)兩種以上化療的BRCA突變晚期卵巢癌，商品名Rubraca。

實(shí)際上，蘆卡帕利是輝瑞制藥公司研發(fā)的藥物，在賽諾菲的首個(gè)PARP抑制劑Ⅲ期研究失敗后，導(dǎo)致了PARP抑制劑的研發(fā)跌入低谷，輝瑞將蘆卡帕利轉(zhuǎn)讓給美國(guó)克洛維斯公司，默沙東也把尼拉帕利授權(quán)給了Tesaro。

2015年4月，美國(guó)FDA授予治療卵巢癌突破性療法資格，美國(guó)FDA于2016年12月19日加速審批蘆卡帕利上市，商品名為Rubraca。蘆卡帕利的上市也拯救了搖擺不定的克洛維斯生物醫(yī)藥公司。

尼拉帕利新生復(fù)活

在奧拉帕利和蘆卡帕利上市后，PARP抑制劑類(lèi)藥物取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。2017年3月27日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Tesaro公司的尼拉帕利(Niraparib)，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，商品名Zejula。

截至目前，全球已獲批的PARP抑制劑共有四種，僅阿斯利康的奧拉帕利在國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)上市外；在新品研發(fā)方面，艾伯維的Veliparib處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。據(jù)悉，國(guó)內(nèi)藥企中，百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥、江蘇豪森、青峰醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、上海創(chuàng)諾醫(yī)藥以及中科院上海藥物所等8家公司已涉及PARP抑制劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。