科學(xué)家有望開發(fā)出新型靶向性藥物 徹底根治癌癥不是夢！

日前，一項(xiàng)發(fā)表在國際雜志ACS Chemical Biology上的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)的研究人員表示，癌癥研究者和藥物制造商們往往或許會(huì)迅速忽略掉一系列對靶向特殊細(xì)胞蛋白的調(diào)查研究；機(jī)體中的每個(gè)細(xì)胞都會(huì)促死亡蛋白和抗死亡蛋白，二者之間能夠相互作用，從而抵消彼此的功能，這兩種蛋白之間健康的平衡是一種自然的過程，比如損傷的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生較多的促死亡蛋白，從而導(dǎo)致疾病細(xì)胞被自然消除，該過程稱之為細(xì)胞凋亡，因此這兩種蛋白被分別命名為促凋亡和抗凋亡蛋白。

在癌細(xì)胞中，遺傳改變會(huì)導(dǎo)致抗凋亡蛋白的過量產(chǎn)生，最終使得癌細(xì)胞能夠不斷生長并且對當(dāng)前療法產(chǎn)生一定的耐受性。因此這種抗凋亡蛋白就能夠作為新型抗癌藥物的靶點(diǎn)，Bcl-2就是6種抗細(xì)胞凋亡蛋白的其中一種，同時(shí)其也是被研究的最多的一種蛋白，2016年FDA批準(zhǔn)的藥物Venetoclax就以Bcl-2為作用靶點(diǎn)。

但如果癌細(xì)胞對該藥物產(chǎn)生耐受性該怎么辦？是不是該藥物僅以Bcl-2為作用靶點(diǎn)呢？基于此前利用小鼠機(jī)體蛋白進(jìn)行的研究，研究人員和制藥公司就將目光鎖定到新一代的抗凋亡蛋白Mcl-1上了。當(dāng)癌細(xì)胞暴露于化療、放療，甚至是免疫療法之中時(shí)，促凋亡信號，比如毒素NOXA就會(huì)產(chǎn)生從而誘發(fā)癌細(xì)胞死亡，兩種抗細(xì)胞凋亡蛋白Mcl-1和Bfl-1能夠抵消NOXA的效應(yīng)，因此這兩種抗凋亡蛋白的抑制劑或許就能夠互補(bǔ)藥物Venetoclax來恢復(fù)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，目前很多研究都僅僅關(guān)注Mcl-1，因?yàn)槔眯∈蟮鞍走M(jìn)行的大量研究都表明，NOXA能夠同Mcl-1發(fā)生緊密地相互作用并且對其進(jìn)行隔離。

研究者表示，我們也應(yīng)當(dāng)需要關(guān)注另外一個(gè)不同的抗凋亡蛋白：Bfl-1，當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠機(jī)體中NOXA、Mcl-1和Bfl-1能夠被糾正時(shí)，他們意識到這或許并不能夠完全適用于人類機(jī)體蛋白，這或許是因?yàn)?，人類機(jī)體中NOXA和Bfl-1同小鼠機(jī)體并不相同，而且研究者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)NOXA能夠有效抵御人類機(jī)體的抗凋亡蛋白時(shí)，或許Bfl-1具有更高的親和性，這就是其能夠作為一種新型藥物靶點(diǎn)來幫助開發(fā)新型藥物。

研究者Pellecchia的實(shí)驗(yàn)室此前發(fā)現(xiàn)，NOXA能夠通過一種特殊的化學(xué)鍵來同Bfl-1作用，而這種化學(xué)鍵在其它5種抗凋亡蛋白中并不存在。研究者Pellecchia表示，理解NOXA與Bfl-1之間相互作用的機(jī)制或能幫助我們在實(shí)驗(yàn)室中設(shè)計(jì)出替代NOXA樣的分子來緊密結(jié)合并且抑制Bfl-1的功能，研究者對來自耐受性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者機(jī)體的細(xì)胞進(jìn)行概念驗(yàn)證研究，結(jié)果表明，如果能夠利用創(chuàng)新性的抑制劑阻斷Bfl-1，那么細(xì)胞就能夠?qū)Ο煼óa(chǎn)生反應(yīng)并且死亡。

為此研究者強(qiáng)烈認(rèn)為Bfl-1能夠作為一種新型的藥物靶點(diǎn)，目前研究人員花費(fèi)了大量的心血來尋找Mcl-1的拮抗劑，而這些制劑往往能夠用于某些特定疾病之中，而相關(guān)的疾病也會(huì)因?yàn)镸cl-1的過量產(chǎn)生而惡化，因此研究者表示，我們可以轉(zhuǎn)向?qū)fl-1進(jìn)行研究，本文研究結(jié)果就揭示了癌癥對化療產(chǎn)生耐藥性的新機(jī)制，同時(shí)也證實(shí)了Bfl-1的確可以作為一種新型藥物的靶點(diǎn)，未來研究者有望利用該靶點(diǎn)開發(fā)出更多治療疾病的新型藥物。