12月6日，國家自然科學(xué)基金委員會(以下簡稱基金委)審議批準(zhǔn)同意“基于化學(xué)小分子探針的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究”重大研究計(jì)劃(以下簡稱該計(jì)劃)結(jié)束。該計(jì)劃是基金委在“十一五”期間啟動的第一批重大研究計(jì)劃，也是基金委啟動的化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的第一個(gè)重大研究計(jì)劃。自2007年2月啟動以來，共資助項(xiàng)目160項(xiàng)，其中培育項(xiàng)目132項(xiàng)，重點(diǎn)項(xiàng)目14項(xiàng)，集成項(xiàng)目9項(xiàng)，戰(zhàn)略研究項(xiàng)目5項(xiàng)，資助費(fèi)用2億元，全部資助項(xiàng)目已于2015年底結(jié)題。

　　信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是生命的最基本活動，是本世紀(jì)的研究前沿與熱點(diǎn)領(lǐng)域。開展基于分子探針的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究，一方面可以更深刻地認(rèn)識生命的本質(zhì)和規(guī)律，另一方面可以為精準(zhǔn)調(diào)控和利用這些過程提供物質(zhì)(探針分子和藥物)和技術(shù)(檢測和診斷方法)儲備。該計(jì)劃既推動了化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深度交叉與融合，又面向國家重大發(fā)展戰(zhàn)略需求，與《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中涉及的生物醫(yī)學(xué)等內(nèi)容形成有機(jī)互補(bǔ)，充分發(fā)揮了化學(xué)與生命科學(xué)等多學(xué)科綜合交叉的優(yōu)勢。

　　計(jì)劃實(shí)施期間，研究人員以化學(xué)小分子探針及相應(yīng)的新方法、新技術(shù)為主要研究手段，針對生命體系信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要過程，開展化學(xué)生物學(xué)研究，揭示信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控規(guī)律，為重大疾病的診斷和防治提供新的標(biāo)記物、新的藥物作用靶點(diǎn)和新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)，取得了如下主要學(xué)術(shù)成果：

　　一是創(chuàng)新性地發(fā)展了一系列多種探測信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的化學(xué)方法，實(shí)現(xiàn)了在分子水平、細(xì)胞水平和活體動物水平上獲取生物學(xué)信息的新技術(shù)突破;特別是發(fā)展了針對生物大分子的合成、特異標(biāo)記與操縱方法，使生物大分子的化學(xué)合成、修飾和生物正交調(diào)控能力獲得了極大的提高。如北京大學(xué)陳鵬課題組將非天然氨基酸定點(diǎn)插入技術(shù)與生物正交的“化學(xué)脫籠”技術(shù)相結(jié)合，提出了一種理性設(shè)計(jì)小分子酶激活劑的全新策略：先通過非天然氨基酸技術(shù)將激酶的關(guān)鍵賴氨酸殘基(保守位點(diǎn))保護(hù)起來，使其喪失活性;再通過開發(fā)生物正交斷鍵反應(yīng)將保護(hù)脫去，使其從抑制狀態(tài)中恢復(fù)活性。這一突破把“蛋白質(zhì)激活的理性設(shè)計(jì)”從概念驗(yàn)證提升到了拓展應(yīng)用階段，具有重要的意義。該技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于重要的激酶如MEK-1、FAK及原癌基因Src激酶的特異激活，為研究與激酶相關(guān)疾病的分子基礎(chǔ)提供了有效工具。

　　二是系統(tǒng)性地獲取了300多種針對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的新型分子探針，并以此為工具，圍繞細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的重要節(jié)點(diǎn)和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的關(guān)鍵分子事件，深入研究了其調(diào)控規(guī)律，揭示了相關(guān)分子機(jī)制，充分展現(xiàn)了化學(xué)探針在揭示生物學(xué)通路和作用機(jī)制研究中的巨大潛力。如上海交通大學(xué)陳國強(qiáng)課題組和中國科學(xué)院昆明植物研究所孫漢董課題組合作，對近500個(gè)新天然小分子化合物的抗白血病效應(yīng)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了adenanthin(腺花素)和pharicin B等在白血病細(xì)胞中調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞分化的分子探針;進(jìn)而基于腺花素分子探針發(fā)現(xiàn)了其靶向的過氧化還原酶Prx-I/II，揭示了腺花素靶向Prx-I/II誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化的信號通路。在此基礎(chǔ)上，他們以PRX-I為靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)了新的誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化的新化合物。上述研究為開展靶向Prx I和Prx II的抗腫瘤藥物研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

　　三是將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究與靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，將靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與功能確證和化合物篩選相融合，基于化學(xué)生物學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn)新模式，發(fā)現(xiàn)了一批重要的藥物先導(dǎo)化合物。如中國科學(xué)院上海藥物研究所藍(lán)樂夫、楊財(cái)廣、蔣華良和華東理工大學(xué)李劍等課題組在研究致病菌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控致病力的生物學(xué)途徑和分子機(jī)制的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了小分子化合物可通過“非抗生素”效應(yīng)減弱致病力，控制耐藥菌感染。他們基于轉(zhuǎn)肽酶SrtA晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)篩選策略，結(jié)合結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得具有廣譜活性的小分子抑制劑，具有在細(xì)菌上靶向性干預(yù)SrtA的生物學(xué)功能。進(jìn)而基于金黃色色素的表型篩選策略獲得窄譜抑制劑萘替芬，發(fā)現(xiàn)并確證其作用靶標(biāo)是CrtN。上述小分子抑制劑不殺菌或者抑制細(xì)菌生長，但是均可以有效治療耐藥金黃色葡萄球菌感染的實(shí)驗(yàn)小鼠。這些成果為旨在緩解抗生素耐藥的“非抗生素”策略抗菌感染新藥研究驗(yàn)證了概念，提供了新靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物。

　　在該計(jì)劃資助下，研究人員發(fā)表研究論文2400余篇，其中Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Blood、Cell Stem Cell、Cancer Cell等有重要有影響的化學(xué)生物學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)雜志370余篇，全部論文他引總計(jì)超過5萬次，單篇引用超過50次的論文230余篇;獲國內(nèi)專利授權(quán)149項(xiàng)，國際專利授權(quán)9項(xiàng)。研究團(tuán)隊(duì)在計(jì)劃執(zhí)行期間，培養(yǎng)了千余名研究生和博士后，3名項(xiàng)目承擔(dān)專家當(dāng)選中國科學(xué)院院士，13名項(xiàng)目承擔(dān)人獲得國家杰出青年基金資助，2支研究團(tuán)隊(duì)獲得基金委化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新研究群體資助，極大地推動了我國化學(xué)生物學(xué)專門人才隊(duì)伍建設(shè)。

　　評估專家組認(rèn)為，十年來，我國的化學(xué)生物學(xué)學(xué)科在該計(jì)劃的執(zhí)行中實(shí)現(xiàn)了從小到大、從散到整、由淺入深、由弱到強(qiáng)的提升，目前已經(jīng)形成了較完整的化學(xué)生物學(xué)學(xué)科體系，實(shí)現(xiàn)了跨越式發(fā)展，進(jìn)入化學(xué)生物學(xué)研究領(lǐng)域國際先進(jìn)行列。

　　該計(jì)劃指導(dǎo)專家組提出，未來我國化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域應(yīng)繼續(xù)發(fā)揮學(xué)科交叉優(yōu)勢，圍繞生物大分子的動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)等前沿問題開展研究，發(fā)展新技術(shù)、新方法，推動化學(xué)生物學(xué)的研究從靜態(tài)走向動態(tài)，從體外走向體內(nèi)、從定性走向定量、從簡單體系走向復(fù)雜體系。

圖1 基于“化學(xué)脫籠”的酶激活策略

圖2 基于腺花素探針發(fā)現(xiàn)白血病分化新機(jī)制

圖3 抗細(xì)菌致病力靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與確證