作為生產(chǎn)和使用抗生素的大國，我國每年一半以上的抗生素被用于畜牧業(yè)，由此引發(fā)的耐藥性威脅也越發(fā)明顯。因此，畜牧業(yè)減用乃至停用飼用抗生素成為大勢所趨，而尋找抗生素的理想替代品也被提上了日程。

　　2016年以來，來自中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所的抗菌肽及抗生素替代品創(chuàng)新團(tuán)隊，以其研發(fā)的系列新型抗菌肽成果，吸引了世界的目光。這些發(fā)現(xiàn)將加速抗生素減停的進(jìn)程。

　　研發(fā)替代物奠定抗生素減停的重要基礎(chǔ)

　　自1928年發(fā)現(xiàn)青霉素以來，抗生素以其效果強(qiáng)、見效快和價格低廉的優(yōu)勢在近百年間被人類廣泛使用，在挽救無數(shù)生命的同時卻也出現(xiàn)了濫用的弊端。特別是在養(yǎng)殖業(yè)，除了治療性用藥，養(yǎng)殖戶在健康動物的飼料中加入大量抗生素，希望以此減少疫病的發(fā)生，同時促進(jìn)動物生長。

　　全國政協(xié)委員、中山大學(xué)食品與健康工程研究院院長劉昕多次在兩會上提出，在動物中長期濫用低于治療劑量的抗生素，加速了耐藥菌的產(chǎn)生，導(dǎo)致動物免疫力下降，造成了畜產(chǎn)品抗生素殘留以及生態(tài)環(huán)境破壞等諸多負(fù)面效應(yīng)，也威脅著人類健康。

　　近十年來，世界各國紛紛開始在養(yǎng)殖業(yè)嚴(yán)格限制使用抗生素。2015年以來，我國也對獸藥中5種抗生素作出了禁用限制。與此同時，探索研發(fā)安全、高效經(jīng)濟(jì)、有推廣價值的替代品成為減少抗生素使用的一種途徑，也是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿?zé)狳c課題之一。

　　作為抗菌肽及抗生素替代品創(chuàng)新團(tuán)隊的首席專家，中國農(nóng)科院飼料研究所研究員王建華長期專注于這一問題。他介紹，目前國際上正處于研究中的新興抗生素替代品包括抗菌肽、益生菌、寡糖等，這些物質(zhì)均可不同程度調(diào)節(jié)動物腸道菌群，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而殺滅病原菌，起到預(yù)防作用。然而，這些研究多處于起步階段，與抗生素相比，普遍存在抗菌效果不穩(wěn)定、見效慢、制備技術(shù)不成熟等缺點。

　　以抗菌肽為例，這種物質(zhì)來源廣種類多，但自然界含量低，分離純化難，化學(xué)合成成本高，亟待建立高效低成本的生產(chǎn)途徑，達(dá)到抗生素替代的目標(biāo)。“這些問題，都制約著抗生素在獸藥中的減量使用?！蓖踅ㄈA說。

　　新型抗菌肽或成理想替代物首選

　　2005年，國外科學(xué)家從生長于北歐松林的假黑盤菌中首次分離出了一種抗菌肽——菌絲霉素，其對革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌、豬鏈球菌、肺炎鏈球菌等)具有較強(qiáng)防御作用，同時性質(zhì)溫和，副作用較小。這一發(fā)現(xiàn)開啟了抗菌肽動物應(yīng)用的新探索。

　　在國家農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新工程、“863”計劃、國家科技支撐計劃及自然科學(xué)基金持續(xù)交叉支持下，王建華帶領(lǐng)研究團(tuán)隊對菌絲霉素及其衍生物展開了10多年的持續(xù)探索。他們研究發(fā)現(xiàn)，菌絲霉素的衍生物NZ2114是更為優(yōu)良的衍生肽，其對金黃色葡萄球菌的抗菌活性比母體肽提高30倍以上。在此基礎(chǔ)上，王建華團(tuán)隊利用基因技術(shù)對NZ2114進(jìn)一步改造，得到突變體MP1102。

　　實驗證明，MP1102對抗甲氧西林耐藥型金黃色葡萄球菌的抗菌活性是NZ2114的15倍。研究發(fā)現(xiàn)，它對畜牧業(yè)常見病菌產(chǎn)氣莢膜梭菌亦有抗菌活性，甚至和桿菌肽鋅、金霉素等傳統(tǒng)抗生素相比，其對產(chǎn)氣莢膜梭菌的抗菌活性都更為優(yōu)異。

　　此后，研究團(tuán)隊進(jìn)一步突破研發(fā)出抗菌肽MP1106，使其抗金黃色葡萄球菌的活性比母體肽提高近40倍，還設(shè)計出靶向抗菌肽，在殺滅病菌的同時保護(hù)其他益生菌。由此，王建華團(tuán)隊所研發(fā)的系列成果大幅提升了這一類型抗菌肽的殺菌效能，并在某些病菌面前展現(xiàn)了優(yōu)于抗生素的比較優(yōu)勢。

　　針對當(dāng)前抗菌肽提純難、制備水平低的現(xiàn)實問題，王建華團(tuán)隊相繼建立菌絲霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生產(chǎn)體系，實現(xiàn)該系列產(chǎn)品的高效分泌表達(dá)，產(chǎn)量分別為748mg/L、2390mg/L、695mg/L和2134mg/L，為同類型抗菌肽表達(dá)產(chǎn)量的國際最高值。

　　由此，該團(tuán)隊的工作引起了國際同行的高度關(guān)注，中國人在抗菌肽領(lǐng)域的研究走在了世界前列。

　　2016年，24名歐美學(xué)者在《柳葉刀·傳染病》聯(lián)署綜述，將該團(tuán)隊參與開發(fā)的真菌防御素類抗菌肽列為“傳統(tǒng)抗生素理想替代物之首”。德國抗菌微生物研究代表學(xué)者湯加·施耐德認(rèn)為，該團(tuán)隊研發(fā)的?？垢锾m氏陽性球菌的真菌防御素類抗菌肽高效生產(chǎn)平臺具有低成本、易操作、產(chǎn)率高等優(yōu)點，極具開發(fā)前景。

　　可能成為抗菌肽進(jìn)入臨床治療領(lǐng)域“第一屆畢業(yè)生”

　　2016年11月16日，在第十八屆中國國際高新技術(shù)成果交易會上，王建華團(tuán)隊研發(fā)的“?？垢锾m氏陽性菌的新型抗菌肽制劑”項目獲優(yōu)秀產(chǎn)品獎。而MP系列若干品種已經(jīng)完成中試，具備可產(chǎn)業(yè)化水平，應(yīng)用前景可觀。

　　“但是也要看到，抗生素減量和減品種依靠單一技術(shù)無法解決，仍是需要系統(tǒng)性解決的問題。”王建華說，“目前我國整體養(yǎng)殖水平不斷提高但區(qū)域差異大，動物疫病多發(fā)，抗生素既可治病又可起預(yù)防作用，在一段時間內(nèi)，抗生素在動物疫病防治中仍占有重要地位，但循序減量乃至停用飼用抗生素的社會共識已經(jīng)形成，步伐正在加快?！?p>　　王建華介紹，其團(tuán)隊所研發(fā)的這一類抗菌肽殺菌效果顯著，不易產(chǎn)生耐藥性，易于高效生產(chǎn)制備，且無毒無殘留，是用于治療和預(yù)防禽畜革蘭氏陽性菌感染的理想候選藥物，“抗菌肽飼料添加劑的產(chǎn)業(yè)化，對減少傳統(tǒng)飼用抗生素的使用及遏制病原菌耐藥性的產(chǎn)生將非常有意義。”

　　此外，據(jù)了解，由于這一類型抗菌肽母體肽的前期開發(fā)方法和數(shù)據(jù)是基于人類感染治療進(jìn)行，獸藥與人藥開發(fā)具有一定同質(zhì)性，加之這類產(chǎn)品不易產(chǎn)生耐藥性，在動物體內(nèi)最終被分解為氨基酸，不存在殘留問題，因此在經(jīng)過嚴(yán)格的人藥臨床評價后，這一類型抗菌肽成果將有可能進(jìn)入人類臨床醫(yī)學(xué)用途。

　　正如抗菌肽領(lǐng)域奠基人之一、美國喬治城大學(xué)教授米歇爾·札斯洛夫在2016年出版的專著中所評價的，王建華團(tuán)隊研發(fā)的真菌防御素與其他兩種抗菌肽極有可能成為抗菌肽成功進(jìn)入臨床治療領(lǐng)域的三名“第一屆畢業(yè)生”。