編者按

　　剛剛過去的2016年，對于國內(nèi)及全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，可謂艱難前行。創(chuàng)新藥物產(chǎn)出數(shù)量相比2015年顯著下滑，創(chuàng)2007年以來最低，中國甚至無一原創(chuàng)性新藥批準(zhǔn)上市。但不可否認(rèn)的是，中國創(chuàng)新藥研發(fā)水平仍在提高，中國藥企走向世界的步伐正在提速。

　　天津藥物研究院研究員、中國工程院院士劉昌孝已連續(xù)5年為本報撰文，今年仍將從戰(zhàn)略和策略的高度盤點2016年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形勢，并以前瞻性的視角展望2017年生物醫(yī)藥研發(fā)形勢。

　　創(chuàng)新藥物產(chǎn)出數(shù)量創(chuàng)新低

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的《2016年度新藥審評報告》顯示，截至2016年12月底，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了22個新分子實體藥物，包括15個化學(xué)藥(NDA)、7個生物制劑(BLA)，這一數(shù)字創(chuàng)下了自2007年以來的新低。

　　與2015年的45個新藥相比，2016年FDA新藥獲批的數(shù)量不足上年的一半。雖然業(yè)界普遍認(rèn)為新藥質(zhì)量較高，生物藥獲批占比加大，但生物藥數(shù)量遠不及2015年。2016年也是近10年批準(zhǔn)上市新藥最少的一年，全球批準(zhǔn)上市的原創(chuàng)性新藥僅31個，其中美國19個、歐盟10個、日本2個，中國無一原創(chuàng)性新藥批準(zhǔn)上市。

　　2016年，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心(CDER)共批準(zhǔn)22個原創(chuàng)新藥，包括15個新分子實體和7個新生物制品，其中8個為首創(chuàng)藥，占總批準(zhǔn)數(shù)量的36%。另外，有9個獲批用于罕見病治療，約占總批準(zhǔn)數(shù)量的41%。

　　雖然新藥數(shù)目比往年減少，但是新藥質(zhì)量卻有亮點，22個新藥中包括了多個首創(chuàng)治療藥物、多個新一代藥物以及精準(zhǔn)診斷藥物。例如首個真正意義上的蛋白相互作用抑制劑Venclexta、首個PD-L1抗體Tecentriq等，抗體藥物重回主流舞臺，表現(xiàn)搶眼。

　　從治療領(lǐng)域來看，抗病毒感染和癌癥治療藥物同樣引人注目。吉利德的丙肝新藥Epclusa是2016年FDA批準(zhǔn)的4個抗感染藥物里潛力最大的品種，用于治療全部六種基因型丙肝。在癌癥治療藥方面，用于治療軟組織肉瘤的Lartruvo、用于治療卵巢癌的Rubraca、用于治療膀胱癌的Tecentriq，以及用于治療某些慢性淋巴細胞白血病的Venclexta都值得關(guān)注。

　　另外，中小型藥企在創(chuàng)新研發(fā)上也表現(xiàn)活躍。全球制藥銷售額排名前兩位的輝瑞和諾華均缺席了2016年上市新藥榜，而以Jazz、Clovis為代表的9家中小型制藥企業(yè)則各有一個新藥上市，羅氏、默沙東、禮來各有2個新藥獲批，艾伯維、賽諾菲、吉利德、梯瓦等巨頭各有1個新藥獲批。

　　世界仿制藥主導(dǎo)地位不動搖

　　2015年美國和歐盟批準(zhǔn)的新分子藥物創(chuàng)歷史紀(jì)錄，令2016年充滿希望。2015年和2016年新藥專利到期的恐慌繼續(xù)蔓延。仿制藥競爭對市場和患者需求能力都有創(chuàng)新藥不可替代的作用，特別是在各國醫(yī)療開支壓縮的形勢下，各國都將仿制藥放在重要位置，發(fā)展仿制藥實現(xiàn)藥物治療可及性和經(jīng)濟性的重要戰(zhàn)略，是降低多方醫(yī)療負擔(dān)的重要策略。

　　美國臨床使用的藥物，95%以上是仿制藥物，企業(yè)申報的藥物95%以上是仿制藥。每年FDA批準(zhǔn)上市的藥物90%以上也是仿制藥;日本也以仿制藥為主，1600家制藥企業(yè)只有前50家的大企業(yè)能做創(chuàng)新藥，后1500多家企業(yè)均扎實做仿制藥，以減少國家診療費用支出，滿足百姓的需要;但我國批準(zhǔn)的新藥，不論新分子實體藥還是仿制藥均不及美國。

　　到2015年，美國待批的積壓仿制藥品種達6000多件，2016年，美國FDA仿制藥辦公室(OGD)為達到審評目標(biāo)而度過一段較為艱苦的時期，仿制藥批準(zhǔn)上市品種再創(chuàng)紀(jì)錄。2016年總批準(zhǔn)量764個仿制藥品種，在2016年批準(zhǔn)上市的868個品種中占到88%。而批準(zhǔn)的上市創(chuàng)新藥不到3%，改良性創(chuàng)新藥不到9%。

　　臨床試驗和審評趨于規(guī)范化

　　在新藥全球化開發(fā)中，國際多中心臨床試驗(MRCT)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并成為新藥注冊臨床試驗數(shù)據(jù)的主要來源，用于不同國家的新藥申請。

　　美國接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)分為兩種：用國外非IND臨床試驗數(shù)據(jù)支持美國IND或NDA。臨床試驗要符合GCP標(biāo)準(zhǔn)要求，F(xiàn)DA認(rèn)為需要進行現(xiàn)場檢查，以核實試驗數(shù)據(jù)的可靠性。全部用國外臨床試驗數(shù)據(jù)支持NDA，數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國的臨床試驗由有資質(zhì)的研究者完成，且數(shù)據(jù)無需通過現(xiàn)場檢查即可認(rèn)為是可靠的，F(xiàn)DA也可以通過現(xiàn)場檢查或其他方式確認(rèn)其可靠性。

　　從監(jiān)管角度看，應(yīng)用MRCT數(shù)據(jù)支持注冊需從3個方面審評：一是可接受性，試驗設(shè)計方案要合理，數(shù)據(jù)質(zhì)量符合倫理原則及GCP要求;二是適用性，得到結(jié)果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者;三是一致性，藥物效果各地區(qū)間的一致性。2016年，歐盟發(fā)布《關(guān)于歐盟地區(qū)外臨床試驗結(jié)果推論至歐盟人群的意見》，在藥品上市審評的關(guān)注點是，臨床試驗是否符合倫理原則和GCP要求、數(shù)據(jù)質(zhì)量是否有保障。日本則強調(diào)嚴(yán)格符合倫理原則和GCP要求，日本藥事監(jiān)管要對任何參加臨床試驗的機構(gòu)都進行現(xiàn)場檢查。

　　免疫療法獲顯著進展

　　2014年，美國FDA審批的個性化藥物僅占21%，2015年增長至28%，其中抗腫瘤藥物增長至35%，這與業(yè)界對個性化藥物優(yōu)先審批有關(guān)。針對遺傳性罕見病的新藥的批準(zhǔn)數(shù)量也在擴增，這反映了基因組學(xué)和個性化藥物的進步。2016年，新研發(fā)的藥物40%以上為個性化藥物，今后這一比例還將會持續(xù)上升。小分子免疫療法將會得到制藥工業(yè)強力的支持，大量T細胞激活劑進入臨床值得期待。CRISPR-Cas9也是最受關(guān)注的新技術(shù)，期待其技術(shù)快速優(yōu)化，變得更加精準(zhǔn)、編輯效率更高，全力尋找新的基因技術(shù)已引起各國關(guān)注。

　　高通量測序技術(shù)促進了癌癥和免疫學(xué)的研究，以及個體化免疫治療的發(fā)展。CAR-T細胞療法是過繼性免疫細胞治療的一種，包括體外對T細胞修飾使其能靶向腫瘤抗原并產(chǎn)生相應(yīng)免疫反應(yīng)，該細胞治療在CD19陽性白血病的早期治療效果極其顯著，使得市場對該領(lǐng)域開拓者Kite、Juno公司和投資者Novartis公司出巨資用于其研發(fā)。

　　在癌癥免疫療法中，大多數(shù)是基于阻斷免疫抑制通路。例如靶向PD-1、PD-L1等免疫檢查點蛋白的抑制劑的作用機理都是阻斷免疫抑制通路，從而讓T淋巴細胞能夠攻擊腫瘤。由于免疫檢查點抑制劑療法不可能對所有癌癥患者都有效，對部分患者，激活他們對腫瘤的免疫反應(yīng)也至關(guān)重要。一家致力于開發(fā)突破性免疫調(diào)節(jié)藥物的生物制藥公司Lycera就宣布啟動臨床1/2a期試驗，目的是為檢驗該公司的癌癥免疫療法LYC-55716 治療攜帶晚期、復(fù)發(fā)性或難治性實體瘤患者的功效。用于治療血液腫瘤的T細胞療法、癌癥疫苗的腦腫瘤治療新方法和繼續(xù)免疫治療等新型免疫療法的應(yīng)用對癌癥患者產(chǎn)生更廣泛的影響，是2016年癌癥治療的重要進展。

　　制藥企業(yè)并購合作勢頭不減

　　2016年，大型制藥公司將繼續(xù)參與小規(guī)模的并購或合作，彌補企業(yè)迫切需要補充的新產(chǎn)品，小型制藥公司也在極力避免被吞并。

　　小公司創(chuàng)新研發(fā)貢獻一直被世界重視，是貢獻大公司的重要科技力量。2016年，諾華受益于心衰用藥Entresto的上市和強勁的專利藥特許銷售，其中芬戈莫德、依維莫司和尼羅替尼最被市場看好;羅氏與輝瑞及諾華的差距仍很明顯;吉利德從中型生物制藥公司一躍成為大型制藥公司;艾伯維收購Pharmacyclics，獲得了具有開發(fā)潛力抗癌新藥依魯替尼，更有利于該公司升格。

　　近年來，中國也出現(xiàn)越來越多同類開發(fā)策略的企業(yè)通過合作并購對全球藥物開發(fā)產(chǎn)生影響。2016年，國內(nèi)醫(yī)藥生物上市公司的并購案例70起，橫向整合60起，縱向整合2起，業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型僅1起。總體來說，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)并購居多，跨界并購較少。