窄治療指數(shù)藥物及其合理使用

作者：郭瑞臣

（山東大學齊魯醫(yī)院，山東，濟南，250012）

摘要 藥物效應的產生、強弱與給藥劑量和體液濃度有關，較大劑量、較高血液濃度可產生更強藥理效應。窄治療指數(shù)藥物更易因劑量過低導致無效治療，劑量過大產生毒性治療，使治療失敗。加之種族和個體間可能存在的藥動力學和藥效學差異，臨床更須選擇正確的給藥方案，用藥期間監(jiān)測藥物血濃度，密切觀察患者血壓、血糖等效應指標和提示終止劑量或終止治療的輕微毒性。本文旨在詳細討論窄治療窗藥物的種類、特點及合理使用，為窄治療指數(shù)藥物的臨床合理使用提供依據(jù)。

【關鍵詞】?窄治療指數(shù)；治療藥物監(jiān)測；藥動學；藥效學

藥物效應的產生、強弱與給藥劑量有關，與體液濃度有關。較大劑量可產生較高血液濃度，獲得更強藥理效應。臨床實踐中，常因劑量過低發(fā)生無效治療，劑量過大產生毒性治療，導致治療失敗。加之有些藥物，無效治療與毒性治療的劑量或濃度范圍窄，存在種族和個體間的藥代動力學和藥效動力學的較大差異，更須選擇正確的給藥方案，即正確的給藥間隔、頻率、途徑，避免無效治療和毒性治療。

本文將詳細討論窄治療窗藥物的概述、種類、特點及合理使用，最大程度預防或避免無效藥物治療。

1. NTI相關術語

治療窗（therapeutic window），為產生期望效應的最小有濃度與產生期望效應的最大有濃度的濃度范圍，也可以治療指數(shù)( therapeutic index, TI)表示，藥物半數(shù)致死量（LD50）與半數(shù)有效劑量（ED50）的比值。臨床常用藥物的TI＞1，多在2-6000間。

不同國家由于文化背景不同，造成NTI 術語的多樣性。美國聯(lián)邦政府法規(guī)（Code of Federal Regulations，CFR）將TI≤2的藥物定義為窄治療指數(shù)藥物（narrow therapeutic index drugs, NTIDs），即LD50和ED50數(shù)值相差小于2倍，或最低中毒血濃度和最低有效血濃度相差小于2倍。日本藥品食品安全局（PFSB）也稱窄治療指數(shù)（narrow therapeutic index，NTI）為窄治療范圍（narrow therapeutic range）；加拿大衛(wèi)生部（Health Canada，HC）則用臨界劑量（critical dose）表示，其他還有窄治療窗（narrow therapeutic window）、低治療指數(shù)（low therapeutic index）等[1]。

盡管不同國家或地區(qū)對窄治療指數(shù)藥物定義不同，但含義相同，指藥物劑量或藥物血濃度的較小變化即可引起劑量和血濃度依賴性的嚴重治療失敗或不良反應，表現(xiàn)為持續(xù)、不可逆或危及生命的不良反應，導致住院、致殘，甚至死亡。其注冊、監(jiān)管、使用也日益引起藥品注冊機構和醫(yī)療機構醫(yī)生、藥師、護士、患者等相關各方重視。

2．窄治療指數(shù)藥物（NITDs）

目前尚缺乏完整統(tǒng)一的NITDs目錄，已有目錄也大多基于仿制藥注冊的“特定藥物的生物等效性指導原則”等效區(qū)間設置和確定、受試者例數(shù)選擇、試驗方案設計，而非基于指導窄治療指數(shù)藥物臨床合理使用。加拿大DrugBank 數(shù)據(jù)庫，列出75 個NTIDs，日本列出華法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、環(huán)孢素、茶堿、格列齊特，以及抗腫瘤藥等37 個NTIDs。美國列出華法林、他克莫司等，已定期開展NTIDs 的篩選論證。國外一些專業(yè)工具書及文獻，將胰島素、咪達唑侖、三唑侖、美托洛爾、普羅帕酮、秋水仙堿、奎寧、西沙比利、硫達利嗪以及抗腫瘤藥多西他賽等列為NTIDs。中國尚未發(fā)布NTIDs目錄，但相關書籍、文獻有不同程度的收錄，品種大同小異[2]。

3．NITDs的特點

首先，NITDs極易產生無效治療或毒性治療。 NITDs為LD50和ED50差值，或最低中毒血濃度和最低有效血濃度差值小于2倍的藥物，有效劑量與毒性劑量（或效應血濃度與毒性濃度）接近，給藥劑量或血濃度的微小變化，便極大可能，或極易導致嚴重治療失敗，即無效治療或毒性治療。已知，氨茶堿不良反應發(fā)生率和嚴重性與其血濃度密切相關，血濃度增加，不良反應的發(fā)生率嚴重性增加。血濃度24h內＞100μg /mL（急性），或 24h后＞30μg / mL（慢性），極可能發(fā)生潛在的不可逆腦損傷、致死性心律失常、驚厥性發(fā)作和死亡風險[3]。

其次，NITDs更易受種族差異或個體差異的影響。已知藥物代謝酶、轉運體、靶受體基因存在多態(tài)性，不同基因型個體存在相關藥物機體吸收、分布、代謝、排泄的差異，即藥代動力學的差異，或存在藥物作用靶點或受體敏感性的差異，即藥效動力學的差異。丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥1098例次的監(jiān)測結果顯示，標準給藥劑量、標準給藥方案，血濃度達標率（位于治療窗內）分別為42.6、64.6和37.6[4]。華法林基因相關基因CYP2C9和VKORC1存在明顯多態(tài)性，CYP2C9*1*1/ VKORC1AA、CYP2C9*1*1/ VKORC1GA、CYP2C9*1*3/ VKORC1AA分別為66.67%、18.75%和 14.58%，而基于基因型檢測結果實施的華法林治療，INR達標率（1.5-2.5）明顯高于未進行基因檢測患者（p＜0.05）[5]。

再次，NITDs常規(guī)使用應進行密切監(jiān)測[6]。開展基于藥動學(PK)濃度檢測、基于代謝酶、轉運體的傳統(tǒng)和現(xiàn)代的治療藥物監(jiān)測，如抗排異藥、抗癲癇藥、抗心律失常藥的血濃度檢測；或開展影響藥物效應靶受體，如華法林敏感基因VKORC1基因，三環(huán)類抗抑郁藥5-羥色胺轉運蛋白基因等，以及顯示效應強弱的藥效學(PD)指標如監(jiān)測血降血糖藥的血糖、尿糖、血胰島素、降血壓藥的血壓、凝血和抗凝血藥的凝血酶原、國際標準化比值（INR）、降血脂藥的血脂等。的治療藥物監(jiān)測（TDM）,或密切觀察、關注提示終止治療或降低劑量的輕微毒性，如抗痛風藥的口唇麻木、抗風濕性疾病、風濕熱藥的水楊酸類的惡心、嘔吐、解痙藥阿托品的口干等。

NITDs應實施基于藥動學或藥效學監(jiān)測數(shù)據(jù)的個體化藥物治療，以降低藥物的個體差異，降低變異水平。臨床藥物選擇、給藥方案包括給藥劑量、頻次、間隔調整須十分謹慎。用藥期間，醫(yī)生、護士、藥師甚至家屬、患者，應予以更密切觀察、監(jiān)護、關注。

4. NITDs的合理使用

避免無效治療和毒性治療。對于癲癇、抑郁癥、精神分裂癥、免疫抑制、心血管疾病、心力衰竭和心房顫動、哮喘和支氣管痙攣、抗凝，如果藥物濃度低于最低治療濃度，則導致難以接受無效治療。如果藥物濃度高于最低毒性濃度，則出現(xiàn)嚴重毒性。不同國家或地區(qū)，通常針對NITDs，以黑框警告，或以醒目黑體字黑框提醒醫(yī)師和患者藥物使用過程中可能會發(fā)生嚴重的或威脅生命的不良反應或其他潛在安全性問題。

管控安全風險。一項住院患者NTIDs風險管理的研究顯示，總計827例患者、7154次用藥，非NTIDs發(fā)生藥物相關事件（drug related problems）占比18.56%,遠低于NTIDs的39.63%，以劑量不適、發(fā)生相互作用、需進行治療藥物監(jiān)測更多見，風險比為0.20和 0.50（p＜0.001） [7]。另一項200例患者、1976次用藥，非NTIDs發(fā)生藥物相關事件占比10.5%,遠低于NTIDs的16.9%，以劑量不適、發(fā)生相互作用、需進行治療藥物監(jiān)測更多見，風險比為0.08和 0.22（p＜0.001）[8]。國內NTIDs的臨床使用同樣存在不安全、潛在風險，也須嚴格把控。

避免不同商品名替換。有國家警示，癲癇患者切換不同商品名抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉等）,癲癇復發(fā)風險增加30%，醫(yī)生建議患者保持穩(wěn)定的廠商產品[9]。6例穩(wěn)定期肝移植受者，改用其他商品名MMF后，新發(fā)胃腸道不良反應，皮疹等不良反應，停用或重新改為原商品名MMF后，不良反應消失[10]。2例腎移植受者，改用其他商品名MMF后，血濃度上升，出現(xiàn)腹瀉。2例腎移植受者改用其他商品名MMF后，血清肌酐上升，均出現(xiàn)急性排斥反應[11]。

一項對比房顫患者不同商品名華法林切換出血/血栓風險的回顧性研究，總計37,756例，分為原研組（4468，11.8%），仿制藥組（20,292， 53.7%）轉換組（12,996，34.4%），結果顯示，不同商品名華法林間相互切換使用，顯著增加出血和血栓風險（P≤0.001）[12]。如表1所示。

表1不同商品名華法林切換出血和血栓風險比較

華法林替換

方案

出血風險比率（N=1614）

血栓風險比率（N=1689）

風險比

95%CI

p

風險比

95%CI

p

一直用原研

1

1

原研 ? 仿制藥

1.51

1.17-1.93

0.001

1.81

1.42-2.31

＜0.001

仿制藥 ? 原研

1.60

1.23-2.1

0.001

1.76

1.35-2.3

＜0.001

仿制藥 ? 仿制藥

1.74

1.45-2.11

＜0.001

1.89

1.57-2.29

＜0.001

一直用某仿制藥

1.04

0.88-1.22

0.649

1.23

1.04-1.44

0.015

開展代謝酶、轉運體、受體相關基因檢測。FDA新的監(jiān)測藥物基因藥物目錄的20個NTIDs中，有13個與CYP藥物代謝酶有關。華法林靶（受體）基因，VKORC1單倍型可分為A型和非A型，分布存在種族差異，與華法林劑量選擇有關，與效應相關[13]。

開展藥物毒副反應相關基因?？R西平，HLA-B*1502等位基因攜帶者（亞洲人群高，菲律賓、泰國達、馬來西亞、中國香港15%，中國臺灣10%，中國北方4%，而白人、非洲人、美國土著、南美人可忽略不計），極易發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥和重癥滲出性多形紅斑藥疹（史蒂文森-約翰綜合征）[14]。

避免藥物相互作用發(fā)生。NTIDs治療窗窄，更易發(fā)生藥劑學、藥動學、藥效學的相互作用。與其他CYP代謝酶誘導/抑制劑聯(lián)用，可引起藥動學相互作用，導致血濃度降低/升高，效應增強或減弱。厄洛替尼與CYP3A4強抑制劑酮康唑聯(lián)用，厄洛替尼AUC升高86％；與CYP3A4抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)用，厄洛替尼AUC升高39％，Cmax升高17％。厄洛替尼與強效CYP3A4誘導劑利福平聯(lián)用，可致厄洛替尼AUC降低69％；與其他CYP3A4誘導劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類和圣約翰草提取物）也可致暴露減少[15]。

5．小結

NTIDs治療窗窄，易受藥物、食物影響，存在PK、PD個體、種族差異，標準劑量、標準給藥方案，極易產生無效治療和毒性治療，具有更高藥物治療風險，導致治療失敗。因此，應針對NTIDs開展TDM、相關基因檢測，實施個體化治療；應加強NTIDs風險管控，加強用藥期間的密切觀察，及時處理可能發(fā)生的治療風險。同時，關注可能發(fā)生的藥物-藥物、食物-藥物相互作用，慎重實施不同商品名NTIDs切換、替換。

參考文獻

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作者簡介

郭瑞臣?主任藥師、教授/山東省生物藥業(yè)協(xié)會會長

郭瑞臣，山東大學齊魯醫(yī)院主任藥師，教授，臨床藥理學博士研究生導師。1982年1月畢業(yè)于山東醫(yī)學院藥學系。1991年5月作為國家教委公派訪問學者赴瑞士伯爾尼大學臨床藥理研究所進修。

?? ? 中國醫(yī)院藥學、中國現(xiàn)代應用藥學雜志常務編委，中國臨床藥理學與治療學、中國臨床藥學、藥學服務與研究、藥品評價、藥學研究雜志編委；中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究分會第一、二屆副主任委員，藥物基因組學分會常理事，中華醫(yī)學會臨床藥學分會常務理事；第九屆、第十屆山東省藥學會常務理事/醫(yī)院藥學專業(yè)委員會主任委員，山東分析測試協(xié)會常務理事/質譜專業(yè)委員會名譽主任委員，山東藥理學會常務理事/治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會主任委員，山東省人文醫(yī)學學會常務理事/藥學倫理學分會主任委員。山東省生物藥業(yè)協(xié)會會長。

?? ? 先后獲山東省科技進步二等獎1項，三等獎2項，完成不同類別新藥I期臨床試驗200余項，在國內外雜志發(fā)表論文200余篇，培養(yǎng)碩士、博士研究生100余人。從事臨床藥理學研究，研究方向為藥物代謝、藥代動力學、新藥I期臨床研究和個體化藥物治療。?

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