今天20%-40%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者常在疾病確診2年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這些患者預后極差，目前全身性的用藥方案非常有限。PD1/PDL1雖然火熱于肺癌治療中，但免疫單藥用于腦轉(zhuǎn)移的理想數(shù)據(jù)卻非常少，在既往CheckMate 063，017及057的數(shù)據(jù)中，nivolumab(O藥，納武單抗)與傳統(tǒng)化療相比都未體現(xiàn)出優(yōu)勢。聊到這話題，小編就給大家分享Lung Cancer上新發(fā)布的OAK研究亞組分析，探討atezolizumab(Tecentriq，阿特珠單抗)這款PDL1單抗對腦轉(zhuǎn)移的療效。

　　OAK研究簡介

　　該試驗為國際多中心、隨機III期研究，納入既往治療線數(shù)≥1(1-2線)的NSCLC患者，不排除腦轉(zhuǎn)移及EGFR/ALK突變?；颊叻謩e靜脈給予阿特珠單抗1200mg/3周或多西他賽75mg/m2/3周治療。之前報道的首次分析中，阿特珠組的中位OS(總體生存期)較化療延長了4.2個月，安全性也更佳，免疫后線療效獲得認可。

　　本篇文章針對OAK試驗中的經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者進行了亞組分析，腦轉(zhuǎn)納入標準包括：顱外必須有可測量病灶，僅限小腦幕上轉(zhuǎn)移(排除幕下、脊髓或軟腦膜轉(zhuǎn)移;新發(fā)的無癥狀腦轉(zhuǎn)患者必須接受過放療/手術)，無腦出血，無需激素治療，入組前7天未做立體定向放療及前14天未做全腦放療。另外，試驗中“基線腦轉(zhuǎn)移”的定義包括既往做過腦部放療的患者，因為這類人群強烈提示以往有無癥狀腦轉(zhuǎn)移史。

　　研究結果

　　1. 基線情況

　　在數(shù)據(jù)截取時，共分析了850例患者，其中14%為經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)患者(阿特珠組為61例，化療組為62例，兩組基線可比。首次入組給藥距離既往腦部放療的中位間隔時間為阿特珠組3個月，化療組5.1個月;兩組中既往接受過腦部放療的患者分別占90.2%(阿特珠)及82.3%(化療)。

　　2. OS(總生存期)：免疫治療提高腦轉(zhuǎn)患者各時間段OS率，展現(xiàn)OS延長趨勢。

　　在經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)患者中，阿特珠組的OS比多西他賽組延長了4.1個月，但無統(tǒng)計學差異(P=0.16)。免疫組OS有獲益趨勢，可能因隨訪時間不夠而無法提現(xiàn)明顯優(yōu)勢。對于無腦轉(zhuǎn)患者中，阿特珠的OS較化療延長了3.9個月，差異非常顯著(P<0.01)。

圖A 兩組腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期對比

圖B 兩組無腦轉(zhuǎn)移患者的生存期對比

　　無論是有無腦轉(zhuǎn)移史，阿特珠組的6、12、18及24個月OS率都高于多西他賽組。有腦轉(zhuǎn)移史患者的OS率為6個月(阿特珠77.9% vs 化療71.4%)，12個月(58.4% vs 48.5%)，18個月(42.5% vs 27.9%)及24個月(26.6% vs 19.3%)。具體見下表。

　　3. 新發(fā)病灶：阿特珠提高無新發(fā)腦病灶的患者比例，體現(xiàn)一定的預防作用

　　在腦轉(zhuǎn)患者中，阿特珠組出現(xiàn)有癥狀的影像確診新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的中位時間尚未達到，明顯優(yōu)于多西他賽組的9.5個月(P=0.02)，阿特珠單抗有更好的防治新發(fā)腦病灶能力(見下圖)。對于無腦轉(zhuǎn)的患者，兩組新發(fā)病灶中為時間都尚未達到。

上圖為腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)新發(fā)腦病灶的兩組中位時間對比

　　在有腦轉(zhuǎn)移史的患者中，阿特珠組在各個時間點(6、12、18及24個月)不出現(xiàn)新發(fā)腦病灶的發(fā)生率都高于多西他賽組，分別為85.1% vs 64.1%，76.6% vs 42.8%，76.6% vs 42.8%及76.6% vs 0%。在無腦轉(zhuǎn)移史患者中，阿特珠組從第18個月后開始出現(xiàn)獲益。兩個亞組(有無腦轉(zhuǎn)移史)分析結果提示阿特珠單抗預防新發(fā)腦轉(zhuǎn)的能力優(yōu)于化療組，且時間越長獲益越多。

　　4. 安全性

　　無論是否有腦轉(zhuǎn)移史，阿特珠組的治療相關AEs(不良反應)，嚴重AEs及治療相關神經(jīng)性AEs發(fā)生比例都比化療組更少。阿特珠的最常見治療相關神經(jīng)性AEs為頭痛。兩組均無4-5級神經(jīng)性AEs的發(fā)生。兩組總體安全性良好。

總結

　　本文章為首個免疫治療腦轉(zhuǎn)移的III期研究分析，且為免疫單藥治療，具有一定的臨床指導意義。

　　雖然阿特珠單抗組的腦轉(zhuǎn)移中位OS并無明顯延長(P>0.05)，但較化療組仍有獲益趨勢，隨著日后隨訪時間的加長可能會發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢。無論有無腦轉(zhuǎn)移，阿特珠組各時間點的OS率都更佳，再次印證了免疫的長期療效更有優(yōu)勢的特點。

　　阿特珠組無新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的患者比例更多，無論基線有無腦轉(zhuǎn)，免疫治療都能起到很好的防治作用，且時間越久獲益更明顯。

　　免疫治療總體耐受性良好，安全性優(yōu)于化療。

　　本研究不足之處：兩組患者的基線化療及突變有差異，造成可能夸大免疫療效;另在新發(fā)腦轉(zhuǎn)病灶的分析中，影像檢查只在患者出現(xiàn)相關癥狀后才做，可能對結果判定有影響。

　　參考文獻：

　　Shirish M. Gadge et al. Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and

　　history of asymptomatic, treated brain metastases: Exploratory analyses of

　　the phase III OAK study，Lung Cancer 128(2019)105-112.