芯片(Chip)在電子設(shè)備中的使用由來已久。眾所周知，這類電子芯片由集成電路組成，通過連線和半導(dǎo)體工藝被撮合在一起，不僅形狀小巧，還能快速檢測、儲存或處理大量的數(shù)據(jù)，已成為手機、電腦、電視、車載多媒體系統(tǒng)等幾乎所有電子設(shè)備的核心元件，是人類科技史上最成功的發(fā)明之一。

“生物化”的電子芯片

近年來，在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，一種更為神奇的生物芯片應(yīng)運而生(圖1)。它們的外表酷似電子芯片，卻在普通芯片觸及不到的生物學(xué)檢測及臨床治療方面大顯身手。有些種類的芯片甚至可以直接安置在人體內(nèi)部，收集并檢測人體內(nèi)產(chǎn)生的生理信號，已成為分子生物學(xué)研究、疾病預(yù)防和治療過程中常用的利器。美國前總統(tǒng)克林頓曾指出，未來，基因芯片將為我們一生中的疾病預(yù)防指點迷津。生物芯片的重要性及其在疾病診斷和治療方面的地位可見一斑。

圖1：形形色色的生物芯片。圖片來自網(wǎng)絡(luò)

那么生物芯片究竟是何方神圣?又是怎樣造福于人類的呢?從制造工藝的角度來講，生物芯片可稱為電子芯片“生物化”后的產(chǎn)物。與傳統(tǒng)芯片(圖2A)相比，生物芯片(圖2B)僅保留了與之相同的硅底或玻璃底座部分，但在底座之上卻不再是集成電路，而是固定核酸、蛋白質(zhì)(圖2C)等生物大分子，或細(xì)胞、組織等生物材料。雖然外形相似，但其功能及用途卻發(fā)生了翻天覆地的變化。

圖2：傳統(tǒng)芯片與生物芯片的比較。A、用于電子設(shè)備的芯片外形。B、生物芯片外形。C、生物芯片結(jié)構(gòu)示意圖。其表面以核酸分子構(gòu)成的稱為基因芯片或DNA芯片，其表面以抗體等蛋白大分子構(gòu)成的稱為蛋白芯片。圖片來自網(wǎng)絡(luò)

最先研發(fā)的基因芯片

最早的生物芯片是以核酸片段為原料制作而成的“基因芯片”(Gene chip)，又叫“基因微陣列”(Gene microarray)，由美國Affymetrix公司于1996年率先研制并首先將其應(yīng)用在基因測序方面。近幾年，隨著芯片技術(shù)的發(fā)展，蛋白芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片等相繼加入了生物芯片陣營。但迄今為止，基因芯片仍是開發(fā)最為成功、應(yīng)用最為廣泛的一類生物芯片。

此類芯片以雙鏈DNA的堿基互補配對屬性為工作原理，將大量(通常每平方厘米點陣密度高于400)單鏈、短片核苷酸(又名探針)固定于支持物上后與樣品DNA進行孵育，樣品中的DNA一旦與探針形成互補配對，就可以釋放出熒光信號，被熒光探測儀所捕捉并轉(zhuǎn)化成電子數(shù)據(jù)供計算機進一步進行分析。

雖然基因芯片的原理相對簡單，但其強大的檢測能力卻不容置疑。在生物學(xué)家、軟件工程師及材料學(xué)家的合力優(yōu)化下，目前單個基因芯片可以同時、快速、準(zhǔn)確地分析數(shù)以千計基因組信息。如今市場以及臨床上應(yīng)用廣泛的基因診斷、癌癥篩選均需要借助基因芯片完成。除此之外，基因芯片技術(shù)還在藥物篩選、分子育種、司法鑒定、食品微生物檢測、環(huán)境監(jiān)測、國防、航天等許多領(lǐng)域大顯身手，為科學(xué)家們從事生物類基礎(chǔ)研究、臨床上進行疾病診斷、治療和防治，以及醫(yī)學(xué)界篩選新型藥物和進行藥物基因組學(xué)等重要研究提供了核心技術(shù)平臺。

無可取代的蛋白芯片

與基因芯片相比，蛋白芯片的應(yīng)用雖不如基因芯片廣泛，但在腫瘤標(biāo)志物檢測方面，仍具有無可取代的重要地位。蛋白芯片是以蛋白質(zhì)(主要指抗體)代替DNA固定于芯片表面作為探針，檢測蛋白溶液中可以被抗體探針識別的相應(yīng)蛋白的技術(shù)。根據(jù)遺傳學(xué)規(guī)律，基因表達的最終結(jié)果是相應(yīng)蛋白表達。因此，在多數(shù)情況下，基因表達量的變化也與蛋白表達量成正相關(guān)。與基因芯片相比，這種蛋白芯片可供檢測的通量、靈敏度雖然稍遜一籌，但抗體對蛋白識別的特異性卻遠(yuǎn)大于DNA進行互補配對的特異性。因此，在諸如一些重要疾病(包括腫瘤)的鑒定，以及蛋白類靶向藥物篩選方面，蛋白芯片由于具有基因芯片無法超越的準(zhǔn)確性，其推廣程度遠(yuǎn)大于基因芯片。

新奇成員植入式芯片

目前，隨著生物科技的發(fā)展，以及各式各樣的科研及診療需求，除了基因及蛋白芯片外，生物芯片家族中相繼出現(xiàn)了許多更為新奇的成員，如芯片界的新星——植入式芯片。植入式芯片開發(fā)的時期較基因及蛋白芯片稍晚，但這并不妨礙它立刻展現(xiàn)出可以進行身份識別或活體檢測的巨大優(yōu)勢，在生物類產(chǎn)品林立的今天仍具有廣闊的開發(fā)潛力。與基因和蛋白芯片相比，這種植入式芯片的原理及使用方法稍顯“驚悚”。植入式芯片，顧名思義，是一類需要通過手術(shù)、注射等外科手段將芯片植入人體或活體動物內(nèi)部工作的設(shè)備。其測定對象也不再是從組織中提取出的DNA或蛋白質(zhì)，而是芯片周圍組織的生理情況，如神經(jīng)元活動、血液指標(biāo)等。除此之外，為了適應(yīng)這些新的功能，植入式芯片的外形也發(fā)生了極大的改變，除了采集信息的核心部分，成品芯片內(nèi)還增加了電池、天線及信號發(fā)射裝置，體積卻壓縮得更為小巧。

最早開發(fā)的植入式芯片為一類簡單的ID芯片，其芯片僅具有向掃描儀發(fā)射預(yù)先寫入的信息、編號等單一功能，又被稱為生物芯片轉(zhuǎn)發(fā)器(biochip transponder)。這種ID芯片可以通過注射的方式被植入皮下，自1991年開始由世界各地的動物園陸續(xù)推廣，主要用于標(biāo)記并區(qū)分受保護的野生動物(相當(dāng)于家畜身上的耳環(huán)、烙印或刺青)。由2000年開始，ID芯片的使用變得更加普及，在歐美等地許多國家都規(guī)定在寵物許可證上登記的寵物使用該芯片。這種ID芯片的外觀是一枚膠囊狀的玻璃管，管內(nèi)分別含有一個帶有數(shù)字信息的激光身份編碼、一個天線和一個作為電容器的硅晶片。芯片可以通過配套的一次性注射器注入，并通過與之兼容的掃描儀激活并識別，通過向掃描儀發(fā)射無線電信號傳遞信息。

盡管ID芯片在動物中的應(yīng)用十分普及，但關(guān)于ID芯片在人體中的應(yīng)用仍存有較大爭議。事實上，ID芯片技術(shù)本身已相當(dāng)成熟，但在人體植入ID芯片帶來的潛在倫理及安全問題是造成ID芯片無法普及的主要障礙。如有人提出在兒童體內(nèi)植入這種ID芯片，可以方便家人在不慎遺失兒童后快速追蹤，但如果此兒童的ID信號被犯罪分子跟蹤的話，那么后果將不堪設(shè)想。也有人擔(dān)心，這種提供他人行蹤的技術(shù)可能會為犯罪分子作案提供便利。

因此，目前在人體中得到推廣的主要是幾種與疾病探查、治療有關(guān)的植入式芯片。如對糖尿病患者而言，在餐前飯后刺穿手指采血并測量血糖指數(shù)是每個人都要忍受的痛苦(圖3A和B)。而近年來，血糖芯片的問世已陸續(xù)為這些糖尿病患者帶來福音。血糖芯片的個頭小巧，可一次性植入皮下并長期、多次檢測體液中的糖分變化(圖3C)。該芯片僅為0.5×2.0毫米大小，植入這種芯片既不會讓患者感到不舒服，也使患者免除了日日采血的痛苦，是一項造福于人類的偉大發(fā)明。

圖3：血糖芯片的工作原理。A和B、傳統(tǒng)的穿刺法取血。C、新型血糖芯片的大小。圖片來自網(wǎng)絡(luò)

除血糖芯片外，還有另一類腦機芯片得到了科研人員的格外推崇。這類芯片主要通過植入大腦皮層接受腦電波等神經(jīng)信號，并將腦電波信號上傳至電子計算機設(shè)備(即腦機接口技術(shù))，是一項具有廣闊前景并引發(fā)人無限遐想的高科技技術(shù)。腦機接口的過程非常復(fù)雜，其全套技術(shù)至今仍處在開發(fā)階段。2016年，俄亥俄州立大學(xué)研究人員為一位24歲的全身癱瘓的男孩Ian Burkhart通過手術(shù)在大腦皮層內(nèi)植入了這種腦機芯片，它們能在大腦內(nèi)采集運動相關(guān)的神經(jīng)信號，并將數(shù)據(jù)傳輸?shù)缴窠?jīng)輔助裝置進行“解碼”。計算機會將“解碼”后的指令發(fā)送給綁在手臂上的電極，通過刺激肌肉來實現(xiàn)手臂運動。通過訓(xùn)練，Ian Burkhart最終得以實現(xiàn)通過芯片傳輸控制手的抓舉和一些日常動作。

生物芯片的發(fā)展自上世紀(jì)90年代開始起步，如今仍屬于生物領(lǐng)域的前沿學(xué)科?？梢灶A(yù)見，在21世紀(jì)，生物芯片的應(yīng)用及新技術(shù)的開發(fā)仍然將會給整個生物領(lǐng)域持續(xù)帶來新的變革。可喜的是，在大多數(shù)芯片技術(shù)應(yīng)用方面，我國生物芯片技術(shù)的發(fā)展都緊跟國際前沿，其產(chǎn)業(yè)化水平也有大規(guī)模提升。雖然目前我們?nèi)悦媾R眾多技術(shù)難題，但隨著我國科研力量的不斷增強，以及產(chǎn)業(yè)化的深入，生物芯片產(chǎn)業(yè)將有希望成為21世紀(jì)最大的產(chǎn)業(yè)之一。