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新藥從設(shè)計(jì)到上市通常需要10-15年的時(shí)間，經(jīng)歷漫長(zhǎng)的研發(fā)過程和層層考驗(yàn)，同時(shí)需要大量的資本投入。藥物通過發(fā)現(xiàn)篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、新藥NMPA/FDA上市申報(bào)等環(huán)節(jié)，最終成為穩(wěn)定、安全、有效的藥品，惠及人類健康。其中的每個(gè)研究階段都至關(guān)重要，特別是臨床前藥物研究獲得的結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)入臨床提供關(guān)鍵的數(shù)據(jù)指導(dǎo)，為優(yōu)化臨床開發(fā)計(jì)劃提供有力的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
Drug discovery and development[1]
臨床前研究-藥效學(xué)研究
臨床前研究涵蓋藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理學(xué)評(píng)價(jià)、毒理安全性評(píng)價(jià)等。
藥效學(xué)研究是藥物評(píng)估的前提基礎(chǔ)，用于：確定受試藥物有無療效、鑒別合適的有效及安全劑量方案、闡明受試藥物的作用特點(diǎn)、揭示可能的作用機(jī)制、藥物濃度與藥理作用/副作用間的關(guān)系；也可以補(bǔ)足指導(dǎo)臨床用藥，必要時(shí)證明藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性[2-3]。
藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)在申報(bào)的材料準(zhǔn)備中，其重要性往往被忽視，大家似乎更關(guān)注毒理安全性評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)，其原因在于多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)由申報(bào)企業(yè)自己承擔(dān)，實(shí)際上臨床前體內(nèi)、體外的藥效學(xué)除了能為臨床給藥提供必須的指導(dǎo)外，其研究結(jié)果準(zhǔn)確性也是一個(gè)新藥是否能夠成功上市，能否收回成本獲取利潤(rùn)的關(guān)鍵!
藥效學(xué)研究主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括：體外試驗(yàn)（生化試驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)等）和體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。
體內(nèi)藥效試驗(yàn)涉及：
1、動(dòng)物模型選擇：要考慮與臨床相關(guān)性：動(dòng)物敏感性，疾病模型發(fā)病機(jī)制等。
2、藥物劑量設(shè)置：參考體外試驗(yàn)結(jié)果，同類藥物有效劑量，預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等設(shè)置給藥劑量，開始給藥時(shí)間、給藥間隔時(shí)間。能否獲得有效劑量范圍，包括起始劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系是判斷劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)。
3、給藥途徑選擇：與臨床擬給藥方式一致，不同的給藥途徑獲得的藥效結(jié)果也會(huì)不同。根據(jù)文獻(xiàn)及實(shí)際體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥先后順序?qū)Y(jié)果也有重要影響，體外試驗(yàn)無法完全顯示。
4、相關(guān)考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)（抑瘤率，半數(shù)有效量等），次要藥效學(xué)指標(biāo)；提示作用機(jī)制的指標(biāo)（藥物靶分子表達(dá)水平等）等的考察。
體內(nèi)藥效動(dòng)物模型選擇
動(dòng)物模型選擇是體內(nèi)藥效研究的關(guān)鍵。一般選擇動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)藥效需要注意兩點(diǎn):一是動(dòng)物模型跟人體的相似性，即動(dòng)物可以有效模擬人體疾??；二是藥物作用機(jī)制在動(dòng)物中的有效性，藥物在動(dòng)物模型中的可以有成功發(fā)揮藥效的機(jī)制。
正如ICH指導(dǎo)原則中提到： 許多生物技術(shù)藥物的生物學(xué)活性具有種屬特異性，選擇相關(guān)動(dòng)物種屬進(jìn)行試驗(yàn)非常重要。相關(guān)動(dòng)物種屬是指受試物在此類動(dòng)物上受體或抗原表位有表達(dá)，能夠產(chǎn)生藥理活性，其對(duì)生物制品的生物學(xué)反應(yīng)能模擬人體反應(yīng)。 [4-5]
近年來，與人類疾病相似的動(dòng)物模型開發(fā)取得很大的發(fā)展，包括誘發(fā)的和自發(fā)的疾病模型、基因改造動(dòng)物。這些模型可對(duì)藥物做出藥效評(píng)估和劑量選擇，也有助于確定藥物安全性。
Preclinical in vivo efficacy models for oncology drug discovery[6]
對(duì)于腫瘤免疫領(lǐng)域，新型抗體腫瘤免疫藥物的出現(xiàn)，對(duì)動(dòng)物模型提出了更高的要求，而基因編輯人源化小鼠將小鼠的免疫檢查點(diǎn)等靶點(diǎn)基因進(jìn)行人源化改造，也可將接種改造的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行個(gè)別基因的人源化改造，可以更加貼近真實(shí)的人類腫瘤治療作用機(jī)制，有效地篩選和評(píng)價(jià)人源腫瘤免疫抗體藥物，由于其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)也越來越獲得大范圍的使用和認(rèn)可。基于重度免疫缺陷小鼠（比如 JAX NSG小鼠，百奧賽圖B-NDG小鼠）的免疫重建系統(tǒng)模型、PDX模型可以接種人源的腫瘤，保留了腫瘤的細(xì)胞和遺傳特征，也是很好的評(píng)價(jià)藥物的動(dòng)物模型，但其批間差異比較大，獲得藥物評(píng)價(jià)所需的大批量穩(wěn)定可重復(fù)的模型還需要更多的探索和開發(fā)。
參考資料：
[1]http://blogs.nature.com/news/2012/09/pharma-comes-together-over-clinical-trials.html
[2]Haughey D.B., Jardieu P.M. (2004) The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Monoclonal Antibodies. In: Subramanian G. (eds) Antibodies.
[3] Lobo, E. D., Hansen, R. J., Balthasar, J. P. (2004). Antibody Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2645 2668.
[4] 治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則（2010）藥品審評(píng)中心
[5] ICH指導(dǎo)原則：生物技術(shù)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)（S6 R1）
[6] Gould, S. E., Junttila, M. R., de Sauvage, F. J. (2015). Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature Medicine, 21(5), 431 439.
臨床前研究涵蓋藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理學(xué)評(píng)價(jià)、毒理安全性評(píng)價(jià)等。
藥效學(xué)研究是藥物評(píng)估的前提基礎(chǔ)，用于：確定受試藥物有無療效、鑒別合適的有效及安全劑量方案、闡明受試藥物的作用特點(diǎn)、揭示可能的作用機(jī)制、藥物濃度與藥理作用/副作用間的關(guān)系；也可以補(bǔ)足指導(dǎo)臨床用藥，必要時(shí)證明藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性[2-3]。
藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)在申報(bào)的材料準(zhǔn)備中，其重要性往往被忽視，大家似乎更關(guān)注毒理安全性評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)，其原因在于多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)由申報(bào)企業(yè)自己承擔(dān)，實(shí)際上臨床前體內(nèi)、體外的藥效學(xué)除了能為臨床給藥提供必須的指導(dǎo)外，其研究結(jié)果準(zhǔn)確性也是一個(gè)新藥是否能夠成功上市，能否收回成本獲取利潤(rùn)的關(guān)鍵!
藥效學(xué)研究主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括：體外試驗(yàn)（生化試驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)等）和體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。
體內(nèi)藥效試驗(yàn)涉及：
1、動(dòng)物模型選擇：要考慮與臨床相關(guān)性：動(dòng)物敏感性，疾病模型發(fā)病機(jī)制等。
2、藥物劑量設(shè)置：參考體外試驗(yàn)結(jié)果，同類藥物有效劑量，預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等設(shè)置給藥劑量，開始給藥時(shí)間、給藥間隔時(shí)間。能否獲得有效劑量范圍，包括起始劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系是判斷劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)。
3、給藥途徑選擇：與臨床擬給藥方式一致，不同的給藥途徑獲得的藥效結(jié)果也會(huì)不同。根據(jù)文獻(xiàn)及實(shí)際體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥先后順序?qū)Y(jié)果也有重要影響，體外試驗(yàn)無法完全顯示。
4、相關(guān)考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)（抑瘤率，半數(shù)有效量等），次要藥效學(xué)指標(biāo)；提示作用機(jī)制的指標(biāo)（藥物靶分子表達(dá)水平等）等的考察。
體內(nèi)藥效動(dòng)物模型選擇
動(dòng)物模型選擇是體內(nèi)藥效研究的關(guān)鍵。一般選擇動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)藥效需要注意兩點(diǎn):一是動(dòng)物模型跟人體的相似性，即動(dòng)物可以有效模擬人體疾??；二是藥物作用機(jī)制在動(dòng)物中的有效性，藥物在動(dòng)物模型中的可以有成功發(fā)揮藥效的機(jī)制。
正如ICH指導(dǎo)原則中提到： 許多生物技術(shù)藥物的生物學(xué)活性具有種屬特異性，選擇相關(guān)動(dòng)物種屬進(jìn)行試驗(yàn)非常重要。相關(guān)動(dòng)物種屬是指受試物在此類動(dòng)物上受體或抗原表位有表達(dá)，能夠產(chǎn)生藥理活性，其對(duì)生物制品的生物學(xué)反應(yīng)能模擬人體反應(yīng)。 [4-5]
近年來，與人類疾病相似的動(dòng)物模型開發(fā)取得很大的發(fā)展，包括誘發(fā)的和自發(fā)的疾病模型、基因改造動(dòng)物。這些模型可對(duì)藥物做出藥效評(píng)估和劑量選擇，也有助于確定藥物安全性。
Preclinical in vivo efficacy models for oncology drug discovery[6]
對(duì)于腫瘤免疫領(lǐng)域，新型抗體腫瘤免疫藥物的出現(xiàn)，對(duì)動(dòng)物模型提出了更高的要求，而基因編輯人源化小鼠將小鼠的免疫檢查點(diǎn)等靶點(diǎn)基因進(jìn)行人源化改造，也可將接種改造的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行個(gè)別基因的人源化改造，可以更加貼近真實(shí)的人類腫瘤治療作用機(jī)制，有效地篩選和評(píng)價(jià)人源腫瘤免疫抗體藥物，由于其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)也越來越獲得大范圍的使用和認(rèn)可。基于重度免疫缺陷小鼠（比如 JAX NSG小鼠，百奧賽圖B-NDG小鼠）的免疫重建系統(tǒng)模型、PDX模型可以接種人源的腫瘤，保留了腫瘤的細(xì)胞和遺傳特征，也是很好的評(píng)價(jià)藥物的動(dòng)物模型，但其批間差異比較大，獲得藥物評(píng)價(jià)所需的大批量穩(wěn)定可重復(fù)的模型還需要更多的探索和開發(fā)。
參考資料：
[1]http://blogs.nature.com/news/2012/09/pharma-comes-together-over-clinical-trials.html
[2]Haughey D.B., Jardieu P.M. (2004) The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Monoclonal Antibodies. In: Subramanian G. (eds) Antibodies.
[3] Lobo, E. D., Hansen, R. J., Balthasar, J. P. (2004). Antibody Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2645 2668.
[4] 治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則（2010）藥品審評(píng)中心
[5] ICH指導(dǎo)原則：生物技術(shù)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)（S6 R1）
[6] Gould, S. E., Junttila, M. R., de Sauvage, F. J. (2015). Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature Medicine, 21(5), 431 439.
