過去幾年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗體藥物的批準(zhǔn)上市，激發(fā)了全球范圍內(nèi)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體藥物研發(fā)熱潮。隨著腫瘤免疫研究的不斷深入，免疫治療已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的階段。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)也逐步在藥物研發(fā)大舞臺(tái)占據(jù)一席之位。免疫逃逸往往伴隨著多種不同或重疊的機(jī)制，而單一抗體只結(jié)合一個(gè)特定靶點(diǎn)，使得治療效果被打折扣。BsAb做為一種工程化抗體，能夠同時(shí)結(jié)合兩個(gè)抗原表位，阻斷或激活雙靶點(diǎn)信號(hào)通路，介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞更好的殺傷，因此可能會(huì)獲得比單一抗體甚至抗體聯(lián)用更好的臨床治療效果。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)外近40家單位已經(jīng)在免疫檢查點(diǎn)雙特異性抗體展開布局，10個(gè)免疫檢查點(diǎn)雙特異抗體處于臨床階段，熱門研究靶點(diǎn)主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶點(diǎn)相關(guān)的雙特異性抗體進(jìn)展情況：

1. CTLA4靶點(diǎn)相關(guān)BsAb

CTLA4靶點(diǎn)相關(guān)BsAb已有5個(gè)抗體處于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，國(guó)內(nèi)康方生物、康寧杰瑞在此靶點(diǎn)研發(fā)速度較快，占據(jù)先機(jī)。共有9個(gè)雙抗藥物在此靶點(diǎn)進(jìn)行深入開發(fā)，其中4個(gè)為CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶點(diǎn)相關(guān)BsAb

PD-1和PD-L1靶點(diǎn) 相關(guān)BsAb開發(fā)超過30個(gè)，成為實(shí)力熱門靶點(diǎn)。與PD1進(jìn)行組合的靶點(diǎn)中PD1-CTLA4最多，同時(shí)包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑制性靶點(diǎn)，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶點(diǎn)組合。國(guó)內(nèi)藥企杭州尚健、康方生物、北京韓美藥品、信達(dá)生物、江蘇恒瑞、宜明昂科均有所布局，目前處于臨床前研究階段，尚未獲得臨床批件。

3. OX40靶點(diǎn)相關(guān)BsAb

6個(gè)OX40靶點(diǎn)相關(guān)BsAb在研發(fā)階段中，其中與PD-1/PD-L1組合的占50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶點(diǎn)相關(guān)BsAb

4-1BB-PD-L1靶點(diǎn)BsAb為組合最多的形式，目前均處于臨床前開發(fā)階段。

從上述數(shù)據(jù)看，BsAb 開發(fā)正在快速發(fā)展中，國(guó)內(nèi)外藥企研發(fā)速度逐漸縮短差距，在免疫治療領(lǐng)域內(nèi)具有很強(qiáng)的研發(fā)潛力。但目前多數(shù)BsAb尚處于臨床前研發(fā)階段，距離上市產(chǎn)業(yè)化還面臨很多的挑戰(zhàn)，期待不久的將來有望獲得更多有效的抗體治療藥物，治療多種癌癥和自免適應(yīng)癥。

百奧賽圖擁有國(guó)際上最齊全、最穩(wěn)定的免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠和靶點(diǎn)齊全的一系列雙人源化小鼠平臺(tái)。為多家企業(yè)進(jìn)行了雙特異性抗體的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)。我們希望能為加快雙特異性抗體臨床前研發(fā)速度增添一份薄力。

百奧賽圖B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠

利用B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠進(jìn)行抗體聯(lián)用藥效實(shí)驗(yàn)

Fig.1 將小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞MC38移植到B-hCTLA4/hOX40純合小鼠皮下，待腫瘤體積約150 50mm3時(shí)將動(dòng)物入組至對(duì)照組和治療組(n=8)。

結(jié)果顯示：抗CTLA4抗體（Yervoy）與抗人OX40抗體聯(lián)合用藥組與單獨(dú)用藥組相比表現(xiàn)出更為明顯的腫瘤抑制效果，證明B-hCTLA4/hOX40小鼠是評(píng)估CTLA4與OX40抗體聯(lián)合用藥的有力工具。A. 腫瘤平均體積 SEM，B. 小鼠平均體重 SEM。

參考資料：

Beck, A., Wurch, T., Bailly, C., Corvaia, N.(2010). Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Reviews Immunology, 10(5), 345 352.

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