2007年，美國最大的分子診斷公司Quest Diagnostics子公司——Athena Diagnostics 給患兒Christian Millare進(jìn)行了SCN1A基因突變檢測。2008年5月1日，兩歲的Christian疾病發(fā)作并不幸去世。此后死亡患兒母親Amy Williams 通過咨詢專家和查閱發(fā)表的文獻(xiàn)，再結(jié)合Christian的病歷，她堅信兒子的生命不應(yīng)該這樣過早的結(jié)束。8年后，Williams對Quest 診斷公司和 Athena診斷公司提出了訴訟。

　　上個月，Williams在美國南卡羅來納州里奇蘭縣第五司法巡回法庭上提出了該訴訟，稱由于Athena診斷公司未遵循聯(lián)邦實(shí)驗(yàn)室的規(guī)章制度對基因突變進(jìn)行準(zhǔn)確分類，從而導(dǎo)致她兒子癲癇發(fā)作并引發(fā)后續(xù)的治療，最終病情惡化導(dǎo)致死亡。

　　基因測序公司未正確分類突變體，導(dǎo)致患兒死亡

　　2007年，Christian的醫(yī)生將其血液樣本送往Athena公司以檢測SCN1A基因突變。根據(jù)文獻(xiàn)，周所周知，SCN1A基因突變與Dravet綜合癥相關(guān)。Dravet綜合癥是癲癇的一種，影響著21000名嬰兒。Dravet綜合癥嬰兒患者在出生幾個月后開始癲癇發(fā)作，發(fā)育遲緩。Dravet綜合癥基金會估計，大約80%的患者攜帶SCN1A突變。

　　在本次案例中，Williams指責(zé)Athena公司將她兒子的SCN1A突變當(dāng)做不明變體(VUS)處理，這意味著在2007年該診斷實(shí)驗(yàn)室沒有足夠的證據(jù)證明該突變和癲癇的關(guān)聯(lián)及確定其是否為良性。Williams稱當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室沒有足夠的證據(jù)表明該突變是她兒子的致病因素。該訴訟引用了2006年與2007年發(fā)表的兩篇文章，其中一篇論文提及Christian的特殊突變已在研究中，且在其他癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)了該變異。2007年發(fā)表于《Brain》雜志的論文作者之一是Athena公司的遺傳學(xué)首席董事Sat Dev Batish。

　　此外更加復(fù)雜的是，Williams表示，2007年6月份Athena公司發(fā)布的不明變體報告對她不利。在尋找兒子死因多年后，她終于在2014年了解了實(shí)情——2014年秋天她獲得了Athena公司的原始不明變體報告，并了解到該公司目前已將SCN1A突變歸為致病突變。但2015年Athena公司發(fā)布了一份報告，并發(fā)表文件證明目前實(shí)驗(yàn)室所使用的變體分類方法與2007年的相同。

　　在本次投訴中，Athena公司無法提供額外的信息來支持這種變體重分類未違反美國臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法規(guī)(CLIA)——所有實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行人類測試時必須遵循的聯(lián)邦監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。CLIA要求實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠的系統(tǒng)給醫(yī)生提供測試結(jié)果及跟蹤整個分析過程。此外本次訴訟還強(qiáng)調(diào)了CLIA要求實(shí)驗(yàn)室必須提供額外的信息，以確保測試結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　指導(dǎo)多個臨床實(shí)驗(yàn)室的Girish Putcha說，“根據(jù)此項訴訟，Athena公司似乎犯了一系列的錯誤，雖然最初的錯誤可能源于人類，這樣看來他們似乎并不遵循自己的變體分類方案?！?p>　　訴訟書中指出，根據(jù)Athena公司2007年的變體分類標(biāo)準(zhǔn)，Christian攜帶的突變應(yīng)被認(rèn)為是“意義不明的氨基酸變化”，而不是不明變體(VUS)。2010年，Athena公司發(fā)起了“Athena Insight”項目，主要負(fù)責(zé)調(diào)查致病變異并分為7類。

　　Putcha說，“該公司發(fā)現(xiàn)錯誤并修改最終報告后未及時通知患者及其家屬，而是蓄意隱瞞錯誤或延遲通知，這不僅對病人，對很多人來說都特別讓人不安?！?p>　　本次投訴進(jìn)一步指出，“2015年之前，Quest 和Athena公司就意識到大量患者受SCN1A突變分類錯誤的影響?！比绻V訟繼續(xù)進(jìn)行，陪審團(tuán)下一步將判定2007年文獻(xiàn)中是否有足夠的證據(jù)證明Christian攜帶的突變與Dravet綜合征相關(guān)。

　　引發(fā)深思：突變體的分類、解釋、報告及數(shù)據(jù)庫標(biāo)準(zhǔn)該何去何從?

　　當(dāng)談及此次訴訟時， Quest公司拒絕討論未決訴訟。Williams將起訴該公司已獲懲罰性賠償，同時她更希望看到法律作出改變以要求實(shí)驗(yàn)室更加負(fù)責(zé)。

　　北卡羅來納大學(xué)法學(xué)教授John Conley告訴Genomeweb網(wǎng)站說，“如果這則案例繼續(xù)下去，將對基因測序?qū)嶒?yàn)室提供的標(biāo)準(zhǔn)治療帶來影響，但如果Athena公司 沒有過失，Christian就不會死?！鄙锛夹g(shù)和知識產(chǎn)權(quán)法律專家Conley說，“這對我來說是最大的挑戰(zhàn)，它涉及到了基因測試和結(jié)果之間的聯(lián)系，而且這種關(guān)聯(lián)很復(fù)雜，事實(shí)很難解釋也很難證明。”

　　目前為止，實(shí)驗(yàn)室如何分類和解釋檢測到的變體以及如何生成報告還沒有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，對此，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院于2008年和2015年制定了標(biāo)準(zhǔn)，然而認(rèn)證機(jī)構(gòu)認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室應(yīng)自愿采用這些標(biāo)準(zhǔn)，并沒有強(qiáng)制要求實(shí)驗(yàn)室的變體分類過程和數(shù)據(jù)報告公開透明。雖然目前法律幫助患者獲得更多的試驗(yàn)結(jié)果，但在遺傳學(xué)領(lǐng)域中，變體的解釋和報告標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷發(fā)展，而行業(yè)參與者、監(jiān)管者及醫(yī)生(將信息反饋給患者)之間幾乎沒有什么協(xié)議。如何在報告中納入信息?報告直接反饋給患者還是醫(yī)生?尤其是當(dāng)涉及不明變體的時候，這些都沒有明確的規(guī)定。

　　杜克大學(xué)基因組測試政策及倫理學(xué)專家Robert Cook-Deegan說，“這個案件暴露了當(dāng)今基因測序領(lǐng)域令人難以置信的缺陷：實(shí)驗(yàn)室如何解釋特定變體與疾病的關(guān)聯(lián)以及如何公開這些信息?這些信息如何進(jìn)入公眾數(shù)據(jù)庫?如何到達(dá)患者手中?據(jù)我所知，Christian案例從未在文獻(xiàn)中報道過，一個孩子死于誤診，而系統(tǒng)卻完全沒有注意到，只能說明它沒有被納入到任何的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)中?！?p>　　備注：本文根據(jù)Genomeweb網(wǎng)站翻譯