2016年6月20日，國際學術期刊《Cell》子刊《Developmental Cell》以封面文章形式在線發(fā)表了北京大學生命科學學院朱健研究組題為 ”Stuxnet facilitates the degradation of Polycomb protein during development” 的研究論文。研究鑒定出了表觀遺傳領域全新的調控因子Stuxnet (Stx)，并初步闡釋了Stx通過調控 Polycomb-group(PcG)多梳蛋白復合體的穩(wěn)定性而調節(jié)表觀遺傳活性的作用機制。生命科學學院博士后杜娟、朱健研究組原副研究員張俊爭為論文的共同第一作者，朱健研究員為論文的通訊作者。

表觀遺傳學是近年來生命科學研究的熱點。在DNA序列未發(fā)生改變的情況下，基因功能產生可逆且可遺傳的改變是表觀遺傳的基本機制。多梳蛋白復合體是表觀遺傳過程中主要的調控因子，通過在轉錄水平特異性抑制下游靶基因的表達而發(fā)揮其功能。多梳蛋白復合體下游靶基因包括很多重要的轉錄因子及信號轉導分子，例如同源異型框基因(Homeobox genes)及Notch信號通路組分等，在干細胞維系、基因組印記、胚胎發(fā)育等過程中均有重要功能。Pc蛋白是多梳蛋白復合體的重要組分，其功能從果蠅到哺乳動物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用機制和鑒定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白復合體的穩(wěn)態(tài)如何被調控尚不清楚。

朱健研究組通過遺傳篩選在果蠅中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他們的研究表明，stx功能缺失的果蠅表現(xiàn)出與Pc活性上調類似的發(fā)育紊亂表型。更為有趣的是，stx基因的過表達可以引起Pc蛋白水平的降低，從而阻遏PcG下游靶基因的表達，最終導致果蠅器官的同源異型轉化，例如觸角向腿和眼的轉化。進一步的遺傳互作實驗證明stx位于Pc的上游，并且能夠抑制Pc蛋白的生物學活性。在分子機制研究中，他們鑒定出了Stx蛋白兩個重要的功能結構域，即N端的類泛素結構域(UBL)及相鄰的Pc結合區(qū)域(PcB)。生物化學和遺傳學實驗表明，Stx調控Pc活性的分子機制從果蠅到哺乳動物高度保守。Stx通過UBL結構域與蛋白酶體結合，從而促使Pc蛋白的降解，這一過程依賴于PcB結構域介導的蛋白相互作用，但是并不依賴于Pc的泛素化修飾。

日內瓦大學Fran?ois Karch教授撰寫題為“Stuxnet Recruits the Proteasome to Take Down Polycomb”的Preview文章介紹本項研究。

圖：Stx通過調控Polycomb-group(PcG)多梳蛋白復合體的穩(wěn)定性而調節(jié)表觀遺傳活性作用機制