諾華公司的突破性嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)于 7 月 12 日獲美國 FDA 咨詢專家委員會的一致投票(10-0)支持批準。這一投票標志著這類實驗性治療的關鍵里程碑。FDA 預計將于 10 月 3 日做出最終批準決定。賓夕法尼亞大學科學家、領導這一領域藥物開發(fā)的 Carl June 醫(yī)師表示，這可能會開啟免疫療法新的篇章 — “一個真正具有生命力的藥物”。

　　由諾華公司制造的 CAR-T 僅用于少數對標準治療無應答的兒童和青少年白血病患者。這些患者通常具有嚴重的預后，但在近十幾個國家的關鍵性試驗中，有 83% 的患者進入緩解期。一年之后，三分之二的患者仍處于緩解期。兒童白血病只是引發(fā)學術界和工業(yè)界濃厚興趣領域的開端。位于加利福尼亞州 Santa Monica 市的 Kite 制藥公司已經向 FDA 申請批準治療進展性非霍奇金淋巴瘤，并且諾華類似的申請緊隨其后。研究人員還在探索 CAR-T細胞療法用于多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細胞性白血病。他們還正在解決一個更加困難的挑戰(zhàn) — 例如，將療法用于肺或腦中的實體瘤。

　　CAR-T 細胞療法涉及從患者血液中提取稱為 T 細胞的白細胞(免疫系統(tǒng)的衛(wèi)士)，將其冷凍并送至諾華在新澤西 Morris Plains 市的龐大制造工廠。在那里，使用改造的 HIV 片段對 T 細胞進行遺傳修飾，從而使 T 細胞可以找到并攻擊癌細胞。修飾后的細胞重新冷凍并輸回患者體內。一旦進入人體，T 細胞數量暴增。

　　醫(yī)生和研究人員的興奮顯而易見。賓夕法尼亞大學腫瘤學家、領導諾華淋巴瘤研究的 Stephen Schuster 表示，“我們正在挽救三四年前我們對于讓他們維持生命束手無策的患者”。諾華的淋巴瘤研究和 Kite 制藥的試驗表明，治療藥物可以使約三分之一患有晚期疾病的成年患者(這些患者已經用盡所有治療選擇)得到緩解。

　　然而，隨著熱情而來的是對療法的安全性、成本和復雜性的緊迫問題。

　　諾華公司尚未透露其治療價格，但分析人士預測一次性輸液可達 30 萬美元至 60 萬美元。Brad Loncar(其投資基金專注于開發(fā)免疫治療的公司)希望花費不會引發(fā)反彈。他表示，“CAR-T 不是 EpiPen，這是真正的超越極限和科學前沿。”

　　安全性擔憂

　　然而，最大的擔憂主要圍繞安全性。加速運轉的免疫系統(tǒng)成為一種有效的抗癌劑，但也是對患者的危險威脅。嚴重的副作用很多，引發(fā)人們對廣泛使用的擔心。費城兒童醫(yī)院的 Stephan Grupp 表示，“安全地治療患者是推出的核心。有效性問題自會解決，但安全性需要大量關注?！盙rupp 是領導早期兒科研究以及諾華全球試驗的醫(yī)院癌癥免疫治療計劃主任。

　　最常見的副作用之一是細胞因子釋放綜合癥，可引起高熱和焦慮癥狀，在某些情況下可能過于危險使患者需要處于重癥監(jiān)護中。另一主要擔心是神經毒性，這可能導致暫時的意識混亂或潛在的致命腦水腫。Juno Therapeutics 公司在五名患者因腦水腫死亡后關閉了其 CAR-T 計劃。諾華公司官方表示，諾華在其試驗中未見腦水腫。

　　為確保患者安全，諾華公司沒有計劃典型的盡可能廣泛和積極的產品推廣。取而代之的是，公司將指定 30 至 35 個醫(yī)療中心實施治療。其中許多醫(yī)護人員參加了臨床試驗，并得到 Grupp 等人的大量培訓。

　　Grupp 表示，他和他的工作人員通過五年前開始的與 Emily Whitehead 的可怕經歷，了解了 CAR-T 細胞治療的副作用以及如何處理。Emily 對于急性淋巴細胞白血病的常規(guī)治療已經復發(fā)兩次，情況危急。Grupp 向她的父母建議讓 Emily 成為第一個接受實驗性治療的孩子。在接受治療后，Emily 體溫飆升，血壓驟降，最終醫(yī)院的重癥監(jiān)護室中昏迷和呼吸機維持了兩周。在 Grupp 確信 Emily 可能活不過另一天時，他得到實驗室結果表明白細胞介素 6 蛋白的激增導致她的免疫系統(tǒng)不斷攻擊身體。醫(yī)生決定給予一種名為托珠單抗的免疫抑制藥物。她在幾個小時內好轉。在第二天，她七歲生日那天醒來。檢測顯示她的癌癥已經消失。

　　CAR-T 的歷史

　　CAR-T 細胞療法的批準將代表不到十年間的第二次重大免疫治療進展。2011 年 FDA 批準了一類稱為免疫檢查點抑制劑(Immune Check Point)的新藥中的首個制劑。從那以后，已經批準了另外五個藥。這兩種療法之間存在很大差異。檢查點抑制劑針對實體瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，而 CAR-T 細胞療法則針對血液病。盡管檢查點抑制劑是現成的，每個患者都服用相同的藥物，CAR-T 細胞療法則是針對個體定制的。許多免疫治療專家認為，當研究人員找到如何結合這兩種方法時，將會實現癌癥的最大進展。

　　對于賓夕法尼亞大學團隊來說，CAR-T 細胞的故事可追溯到數十年前，開始于馬薩諸塞州 Bethesda 市之后被稱為國家海軍醫(yī)療中心的地方，在那里 June 和一位叫 Bruce Levine 的博士后研究員從事新的 HIV 治療研究。在這個過程中，他們想出一種增強 T 細胞以使其更強大更充足的方法。兩位搭檔于 1999 年搬到費城，轉向癌癥研究。兩年后，June 的妻子死于卵巢癌，這件事激勵他在這一領域更加努力工作。在隨后的幾年中，全國各地的研究人員獲得了關于 T 細胞的一系列誘人發(fā)現。

　　快進到 2010 年，Bill Ludwig 成為賓夕法尼亞大學第一接受 CAR-T 細胞治療的患者。另外兩人在不久之后接受治療。一人仍處于緩解期，另一人復發(fā)死亡。但在這三名患者之后，賓夕法尼亞大學的研究人員花光的錢而無法進行更多治療。為提升人們對這一療法的興趣和獲得資金，他們決定公布研究成果。2011 年 8月在新英格蘭醫(yī)學雜志(NEJM)上發(fā)表的文章引發(fā)了一場風暴，給他們帶來了新資源。兒科試驗與 Emily 治療的成功開啟了下一個春天。六個月后，賓夕法尼亞大學將其技術轉讓給諾華以換取資金支持，其中包括一個新的校內細胞制造設施。

　　FDA 的批準似乎即將到來，研究人員在治療方法的開發(fā)和測試方面發(fā)揮了重要作用。