近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類(lèi)生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。當(dāng)長(zhǎng)鏈的核糖核酸（RNA）“變身”成環(huán)形RNA后，這些“重塑外形”的RNA是否連“內(nèi)涵”也發(fā)生了脫胎換骨的變化？

中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組新的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細(xì)胞受到“害蟲(chóng)”——病毒感染時(shí)，“天使”環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)模“清除”從而釋放抗病毒“衛(wèi)士”P(pán)KR參與抗病毒免疫反應(yīng)；而在抗病毒“衛(wèi)士”P(pán)KR過(guò)度激活的自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低，無(wú)法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。

這一研究成果公布在4月25日Cell雜志上，文章通訊作者為生化與細(xì)胞所陳玲玲研究員，中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究員。作者為劉楚霄、李響和南芳。

銅錢(qián)草葉般的環(huán)形RNA的形狀

人類(lèi)基因組序列中僅1-2%為蛋白質(zhì)編碼序列，而98%為非編碼序列，其中很多是長(zhǎng)非編碼RNA及環(huán)形RNA。環(huán)形RNA是一類(lèi)具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子，這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)大部分環(huán)形RNA內(nèi)部可形成16-26 bp的雙鏈RNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)的獨(dú)特“造型”。

在正常細(xì)胞狀態(tài)下，抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR結(jié)合并被束縛在“天使”環(huán)形RNA分子上。當(dāng)病毒入侵細(xì)胞后，環(huán)形RNA會(huì)被核糖核酸酶L大規(guī)?！扒懈睢苯到?，而環(huán)形RNA生成速度又很緩慢，不足以回補(bǔ)被降解分子，從而抗病毒“衛(wèi)士”P(pán)KR免疫因子得以釋放而進(jìn)一步激活，引發(fā)一系列抗病毒的“連鎖反應(yīng)”。

眾所周知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，病人免疫系統(tǒng)中抗病毒“衛(wèi)士”例如PKR等過(guò)度激活。研究人員通過(guò)檢測(cè)紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA降解中發(fā)揮重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人體內(nèi)處于“弱激活狀態(tài)”，與之對(duì)應(yīng)的是環(huán)形RNA普遍在病人體內(nèi)數(shù)量很低，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路則在體內(nèi)過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”。

科研人員通過(guò)使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來(lái)源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的抗病毒“衛(wèi)士”P(pán)KR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”，進(jìn)一步提示環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”P(pán)KR的活性。

這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類(lèi)新RNA分子家族可以通過(guò)形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”、“快速降解”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性使得它們?cè)谡{(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中扮演重要角色。相關(guān)研究進(jìn)展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

原文標(biāo)題：

Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity