談及用藥說明書，像小編這種外行人都看得出來，其中涉及的學(xué)問深不可測。想想一種新藥，從前期的非臨床摸索實驗，最終得到臨床驗證推向市場，其間經(jīng)歷絕非一日之寒。

那么，如此任重道遠(yuǎn)的研究，主要都在琢磨啥呢 咳咳...這就不是一兩句話可以說得清道得明的事兒了.....

但是！對于藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD），實可謂重點研究內(nèi)容，兩者相輔相成，缺一不可。

圖片來源于網(wǎng)絡(luò)[1] 

     那今天，小編就先和大家從非臨床PK簡單說起吧~

    PK，即定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收(Absorption，A)、分布(Distribution，D)、代謝（metabolism，M）和排泄（Excretion，E）等體內(nèi)過程的變化規(guī)律。

吸收

定義：藥物從給藥部位轉(zhuǎn)運入血的過程

給藥部位通常分為血管內(nèi)和血管外給藥，血管內(nèi)給藥一般指直接通過靜脈或動脈進(jìn)入血液（無需吸收過程）；血管外給藥包括口服、肌肉、皮膚等（進(jìn)入血液必須經(jīng)過吸收過程），吸收時藥物第一次通過代謝器官（如胃腸道壁及肝臟）所造成的藥物丟失稱為首過效應(yīng)（first-past effect）。

 首過效應(yīng)[2]

藥物吸收好壞的評價指標(biāo)是生物利用度（bioavailability，BA），即由給藥部位到達(dá)血液循環(huán)中的相對量

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)[3]

例如，給藥1g，有0.5g藥物進(jìn)入血液循環(huán)，那咱們就說這種藥物的BA為50%.（此概念很重要，請牢記，牢記，牢記?。?/p>

影響藥物吸收的因素很多，如：給藥途徑與部位（如靜脈注射，肌肉注射-還記得小時候的屁股針么？口服-最受歡迎，最安全，方便，經(jīng)濟(jì)，優(yōu)點多多）；藥物理化性質(zhì)（如酸堿性、溶解性等）及劑型因素，生理因素與病理因素等。

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)[4]

而對于抗體等蛋白質(zhì)大分子類藥物，口服后的BA值極低，主要在于①蛋白質(zhì)在酸性的胃液中容易變性；②蛋白質(zhì)在胃腸道中易被大量的水解酶所降解；③蛋白質(zhì)的體積大且極性高，不易通過擴散的方式被胃腸道上皮細(xì)胞所吸收[5]。

因此，大部分單抗藥物經(jīng)靜脈注射（IV）給藥，少部分經(jīng)皮下（SC）或肌肉注射（IM）給藥，皮下或肌肉注射的抗體主要通過淋巴循環(huán)而不是毛細(xì)血管進(jìn)入到體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，吸收緩慢，達(dá)峰時間延遲[6]。

分布

定義：即藥物隨血液分布到機體各組織中的過程。

 藥物通過細(xì)胞膜的方式[7]

其分布的速率及程度主要與組織血流速率，生理性屏障（血腦屏障，胎盤屏障等），藥物與組織親和力，藥物血漿蛋白結(jié)合率，藥物脂溶性等因素相關(guān)。

衡量藥物分布廣泛與否的指標(biāo)是表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd），即藥物吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體積容積，即：Vd（L）＝A（mg）/C（mg/L），Vd值越大，說明藥物在體內(nèi)分布廣泛，反之說明藥物分布局限，組織攝取率低[8]。

對于藥物來說，通常認(rèn)為藥物在體內(nèi)的游離型對發(fā)揮療效很重要。但是游離的大分子藥物可能是免疫原性的主要來源，尤其是大分子藥物往往不與血漿蛋白結(jié)合。分子量的大小把生物制品限制在血漿(淋巴)和組織間隙中，但能夠高度親和地結(jié)合到靶標(biāo)，這導(dǎo)致其分布容積增大，而且生物制品和它們的靶標(biāo)之間的相互作用可能會影響Vd值。

代謝

藥物在排泄前常轉(zhuǎn)化為易于排泄的形式，如脂溶性降低、極性增大等，稱為藥物的代謝。藥物代謝本質(zhì)上是一種酶反應(yīng)，如肝臟中的藥物代謝酶中，細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP酶）發(fā)揮了重要作用，藥酶活性大小直接決定了藥物作用的時間的強度。

 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)[9]

大分子藥物通常不經(jīng)過CYP酶代謝，主要是在腎臟(分子量較小的生物制品)和肝臟由蛋白水解酶分解代謝。其藥物代謝消除途徑主要有腎小球濾過、酶水解、受體介導(dǎo)的胞吞消除和抗藥物抗體（AntiDrugAntibody,ADA）介導(dǎo)的消除。

排泄

吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物或經(jīng)代謝后的產(chǎn)物排出到體外的過程。主要排泄途徑為腎臟經(jīng)尿排泄，膽汁排泄，另有糞（腸）排泄等。

大分子藥物主要通過腎臟排泄。由于大分子藥物本身具有生物活性，其毒性作用往往與藥效相關(guān)，主要毒性作用為腎臟毒性及肝毒性。目前認(rèn)為大分子藥物的腎臟毒性主要是由于大分子量造成的腎臟排泄困難，容易引起炎癥反應(yīng)[6]，另一方面，某些抗體類藥物還可能引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，對機體造成嚴(yán)重?fù)p傷。

Table 1 Comparison of ADMET(absorption,distribution,metabolism excretion and toxicity)characteristics between macromolecules and small molecules[6]

非臨床藥動學(xué)研究意義

    對于非臨床pk的研究意義，相信不必小編多言大家心里都門兒清了吧~

    最最重要的，當(dāng)然是是為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供重要依據(jù)，確保臨床研究用藥的安全性和合理性啦，同時，有助于了解藥效或毒性的靶器官，闡明藥效或毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，也為藥效學(xué)和毒理學(xué)評價提供重要線索，對發(fā)展更為安全有效的新藥及擬定中毒解救措施具有指導(dǎo)意義[10]。
參考資料

[1]http://www.antpedia.com/viewspace-134583#i=0 pn=30 sn=0 id=9d324f0ca8d8229b06a36c6af915e825

[2]https://baike.so.com/doc/5327951-5563123.html

[3] https://www.duitang.com/blog/?id=666047949

[4] http://kengdie.com/60059/

[5]郭建軍等，單克隆抗體藥物的藥代動力學(xué)研究進(jìn)展，中國藥理學(xué)通報 2016 Feb；32(2)：172-6

[6]張翠鋒等，大分子藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性特征及藥代模 型的應(yīng)用，藥學(xué)學(xué)報 2016，51(8)：1202 1208

[7]https://www.diyifanwen.com/kaoshizhuanti/yaolixue/0781616214553167_792.htm

[8]蘇樂群主編， 藥效學(xué)與藥動學(xué)詮釋，臨床藥學(xué)系列圖書.

[9]https://baike.baidu.com/pic/%E8%8D%AF%E7%89%A9%E4%BB%A3%E8%B0%A2/220351
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[10]http://mooc1.chaoxing.com/course/98206619.html

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