科技前沿蛋白質(zhì)糖基化是目前在高等真核生物中發(fā)現(xiàn)的最普遍最重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式之一。該類修飾涉及聚糖與蛋白質(zhì)分子的連接，是蛋白質(zhì)分子正確折疊、維持穩(wěn)定、參與互作和細(xì)胞黏附等活動(dòng)所必需的，異常的糖基化修飾會(huì)導(dǎo)致多種人類重大疾病發(fā)生，例如白血病(leukemia)、胰腺功能障礙(pancreatic dysfunction)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等。由于糖基化的復(fù)雜性，研究難度大，相關(guān)領(lǐng)域研究起步較晚，研究結(jié)果還不盡完善。該研究通過探索葡萄糖的調(diào)控角色突出了葡糖轉(zhuǎn)移酶的功能結(jié)構(gòu)特性及其對人類健康和疾病的影響，為科學(xué)屆認(rèn)識葡萄糖修飾的重要性提供了一次機(jī)會(huì)。
 　　在動(dòng)物胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中Notch蛋白對決定細(xì)胞未來命運(yùn)發(fā)揮著重要作用，該蛋白也在成人大腦特別是海馬組織等高突觸可塑性區(qū)域表達(dá)。多種證據(jù)表明Notch1參與了神經(jīng)元凋亡、軸突回縮、以及缺血性腦卒引起的神經(jīng)退行性病變。葡萄糖基化是調(diào)控Notch受體S2切割，細(xì)胞表面展示、轉(zhuǎn)運(yùn)，以及EGF重復(fù)序列穩(wěn)定性的重要修飾。由于Notch受體發(fā)揮正常功能需要糖基化修飾，其修飾缺陷會(huì)引起γ分泌酶(該酶參與淀粉樣前體蛋白APP切割形成Aß分子)對Notch的切割，有可能參與 AD發(fā)病的機(jī)制。Notch蛋白保守的表皮生長因子EGF-like重復(fù)序列的葡萄糖基化由O-葡糖基轉(zhuǎn)移酶POGLUTs催化完成，該酶通過KDEL-like信號駐留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。POGLUTs不僅具有葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶活性，還具有連接木糖至EGF保守重復(fù)序列的木糖基轉(zhuǎn)移活性，而這些酶活特性的實(shí)現(xiàn)取決于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)糖的濃度水平和酶的構(gòu)象變化。此外，POGLUTs通過Notch蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)信號操縱了正常細(xì)胞周期循環(huán)或增殖所需的周期蛋白依賴性激酶CDKIs的表達(dá)。已有研究發(fā)現(xiàn)POGLUTs異常過度或下調(diào)表達(dá)均會(huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，如肌肉萎縮癥、白血癥、肝功能障礙等。有趣的是，POGLUTs通過控制不同CDKIs的表達(dá)可發(fā)揮對細(xì)胞增殖誘導(dǎo)和抑制的雙重作用。這項(xiàng)研究評述將有助于更深入了解當(dāng)前糖生物學(xué)、癌癥和細(xì)胞通信等研究領(lǐng)域中葡萄糖所扮演的角色。
 　　該論文近期在Nature 子刊《Cell Death & Disease》(5 years IF=6.486)以“Structure, Function, and Pathology of Protein O-Glucosyltransferases”為題在線發(fā)表。中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生Muhammad Zubair Mehboob為該論文的第一作者，郎明林教授為論文的通信作者。該工作得到生物互作卓越創(chuàng)新中心、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、河北省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目和河北省百名創(chuàng)新人才計(jì)劃項(xiàng)目的資助。