91儀器信息網(wǎng)訊 2月19日凌晨，西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（施一公任主任）研究團(tuán)隊(duì)的鄢仁鴻（一作）、周強(qiáng)（通訊作者）等在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv上線最新研究成果：利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。成果對(duì)抗疫特效藥研發(fā)具有重大指導(dǎo)意義，這也是全球首次成功解析ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。

（注：預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv的所有論文未經(jīng)同行評(píng)議）

幾天前，2月15日，美國(guó)衛(wèi)生總署(NIH)與美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Jason S. McLellan研究組合作在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上發(fā)表論文，報(bào)道了新冠病毒（2019-nCoV）S蛋白的首個(gè)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）的表面受體，與刺突糖蛋白（Sprotein）直接相互作用。 ACE2也被認(rèn)為是新冠狀病毒（2019-nCoV）的受體，表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸綜合征。 B0AT1（SLC6A19）是中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在腸道細(xì)胞中的表面表達(dá)需要ACE2。 發(fā)表成果中，西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功解析了與B0AT1結(jié)合的全長(zhǎng)人ACE2的2.9埃分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。 該復(fù)合物組裝成ACE2-B0AT1異二聚體的二聚體，由于ACE2的肽酶結(jié)構(gòu)域（PDs）轉(zhuǎn)移，顯示出開(kāi)放和封閉的構(gòu)象。 ACE2上新解析的類集合域（CLD）介導(dǎo)了同源二聚化。 結(jié)構(gòu)建模表明ACE2-B0AT1復(fù)合物可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)S蛋白，為冠狀病毒識(shí)別和感染的分子基礎(chǔ)提供了重要線索。

ACE2主要生理作用是促進(jìn)血管緊張素的成熟，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。但當(dāng)病毒入侵時(shí)，ACE2就被病毒“綁架”了。ACE2是SARS冠狀病毒和人類冠狀病毒NL63的受體，可以說(shuō)是多數(shù)冠狀病毒侵入人體的關(guān)鍵。

西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)稱：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人體的過(guò)程中，ACE2就像是‘門把手’，病毒抓住它，從而打開(kāi)了進(jìn)入細(xì)胞的大門?！?/p>

ACE2全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的解析，對(duì)于后續(xù)疫苗和抗病毒藥物的研發(fā)，無(wú)疑提供了重要的結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

根據(jù)西湖大學(xué)公布的資料，ACE2的全貌如下：

上面的藍(lán)色和灰白色部分，是ACE2的兩個(gè)結(jié)構(gòu)PD（肽酶結(jié)構(gòu)域）和CLD（樣域），但ACE2很難在體外穩(wěn)定獲得，常常是與腸道內(nèi)的一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1打包一同出現(xiàn)。

西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)給出假設(shè)：這個(gè)復(fù)合物極有可能穩(wěn)定住ACE2，并通過(guò)共表達(dá)的方法，能夠獲得優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，就構(gòu)成了上面這種X形狀。

在確定了ACE2的這種特殊存在形態(tài)后，就在冷凍電鏡下解析了它的三維結(jié)構(gòu)：

分辨率為2.9埃的ACE2三維結(jié)構(gòu)圖

整個(gè)ACE2的結(jié)構(gòu)圖

研究團(tuán)隊(duì)稱，這一研究揭示了二聚體組裝中全長(zhǎng)ACE2的高分辨率結(jié)構(gòu)。 建模分析表明，冠狀病毒的兩個(gè)S蛋白三聚體同時(shí)與ACE2二聚體結(jié)合。本研究的結(jié)構(gòu)為闡明2019-nCoV感染的機(jī)制提供了一個(gè)重要的框架，并可能促進(jìn)潛在療法的發(fā)展。

第一作者鄢仁鴻（左）與通訊作者周強(qiáng)（右）

這項(xiàng)研究中，西湖大學(xué)的冷凍電鏡和超級(jí)計(jì)算機(jī)中心分別提供了冷凍電鏡和計(jì)算支持。并獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目31971123，81920108015，31930059）和浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020C04001）的資助。

▊關(guān)于浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是西湖大學(xué)第一批獲準(zhǔn)成立的浙江省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室之一。

研究?jī)?nèi)容和方向：旨在建設(shè)一個(gè)能夠引領(lǐng)世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究方法和技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。實(shí)驗(yàn)室將圍繞重要的生物學(xué)問(wèn)題和技術(shù)需求，以冷凍電子顯微學(xué)為核心（包括單顆粒冷凍電子顯微鏡三維重構(gòu)、冷凍電子顯微鏡斷層成像、冷凍電子顯微鏡交叉學(xué)科發(fā)展三個(gè)研究方向），以X-射線晶體學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、分子動(dòng)力模擬等相關(guān)學(xué)科為助力，充分發(fā)揮各前沿學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，探索出一套高效的多學(xué)科人才合作研究新機(jī)制，開(kāi)發(fā)出若干具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的革新技術(shù)與軟件算法，取得一系列具有里程碑意義的結(jié)構(gòu)生物學(xué)原創(chuàng)成果，促進(jìn)浙江省乃至我國(guó)在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)基礎(chǔ)研究力量和創(chuàng)新能力的提升，以及相關(guān)研究成果的轉(zhuǎn)化。

人員構(gòu)成：國(guó)際著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、中國(guó)科學(xué)院院士、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公教授任實(shí)驗(yàn)室主任。中科院上海生科院植物生理生態(tài)研究所研究員張鵬教授任學(xué)術(shù)委員會(huì)主任。全球范圍內(nèi)遴選的多名優(yōu)秀青年科學(xué)家擔(dān)任重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室骨干。

發(fā)展方向：實(shí)驗(yàn)室將整合多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，積極推進(jìn)基礎(chǔ)科研應(yīng)用和后期成果轉(zhuǎn)化，在未來(lái)5-10年開(kāi)發(fā)一系列具有深遠(yuǎn)影響的結(jié)構(gòu)生物學(xué)新成果新技術(shù)，促進(jìn)浙江省生物技術(shù)、生物制藥等相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1