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兩篇Cancel Cell文章解讀： Cancer Cell（IF:23.916） 在人乳腺癌中成纖維細胞異質(zhì)性與免疫抑制環(huán)境
研究發(fā)現(xiàn)：
CAF-S1細胞能夠通過B2H7，DPP4和CD73促進T淋巴細胞（CD4+FOXP3+）的增殖
研究結(jié)果：
CAF-S1能夠增強Tregs細胞的分化及活性，然而CAF-S4并沒有表現(xiàn)出這些屬性
STARMETHOD（超級ELISA-Milliplex 多因子 panel）
入組樣本篩選（患者平均年齡，診斷/組織學(xué)分級、病理腫瘤大小、病理在診斷時確定淋巴結(jié)狀態(tài)、病理轉(zhuǎn)移狀態(tài)、指示BC亞型和腫瘤大小。）該研究實驗設(shè)計使用了前瞻性隊列研究（入組樣本均為未經(jīng)任何治療的BC組織和BC癌旁組織，包含Lum和TNBC兩種亞群）和回顧性隊列研究（主要通過IHC驗證了包含60例和272例的手術(shù)切除組織，該隊列分析包含了LumA，HER2和TNBC三個亞群）。
圖1, CAF亞群與細胞因子的聚類分析，BC細胞培養(yǎng)上清（n=36）,分析發(fā)現(xiàn)CAF-S1亞群與以上細胞因子相關(guān)性顯著。
上圖細胞因子列表為文中所選用的細胞因子聯(lián)檢試劑盒（25 L樣本同時檢測幾十種指標）
結(jié)論及展望：
面臨越來越多的PD-L1單抗藥的開發(fā)與上市，不容忽視的耐藥性問題可能正是由于在免疫檢查點中大多數(shù)是PD-1/PD-L1的結(jié)合形式發(fā)生和存在的，PD-L2可能產(chǎn)生的耐藥性問題并不明確。相對傳統(tǒng)的免疫療法，靶向CAF-S1可能是一個有希望的作為補充治療的新型免疫療法。
參考文獻
1，Ali, H.R., Provenzano, E., Dawson, S.J., Blows, F.M., Liu, B., Shah, M., Earl,H.M., Poole, C.J., Hiller, L., Dunn, J.A., et al. (2014). Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann.Oncol. 25, 1536–1543.
2，Allinen, M., Beroukhim, R., Cai, L., Brennan, C., Lahti-Domenici, J., Huang, H.,Porter, D., Hu, M., Chin, L., Richardson, A., et al. (2004). Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer. Cancer Cell 6, 17–32.
3，Ariga, N., Sato, E., Ohuchi, N., Nagura, H., and Ohtani, H. (2001). Stromal expression of fibroblast activation protein/seprase, a cell membrane serine proteinase and gelatinase, is associated with longer survival in patients with invasive ductal carcinoma of breast. Int. J. Cancer 95, 67–72.
免疫檢測，你需要的都在這里
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超級ELISA 腫瘤免疫治療
最新研究表明：
經(jīng)CD40配體修飾的CAR-T 細胞可通過誘導(dǎo)內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)來增強抗腫瘤功能。
嵌合抗原受體(CAR) T細胞是治療B細胞惡性腫瘤的有效細胞。然而,改善 CAR-T細胞治療仍然需要。在這里，我們設(shè)計了腫瘤靶向的CAR-T細胞，使其具有本構(gòu)性表達探討免疫刺激分子CD40配體(CD40L)在不同小鼠白血病中的作用淋巴瘤的模型。我們觀察到CD40L+ CAR-T細胞通過抗原繞過腫瘤免疫逃逸通過CD40/ cd40l介導(dǎo)的細胞毒性損失和誘導(dǎo)持續(xù)的內(nèi)源性免疫響應(yīng)。過繼細胞移植后，CD40L+ CAR-T細胞表現(xiàn)出較好的抗T活性。
研究發(fā)現(xiàn)：
對于腫瘤細胞，相對于m1928z CAR-T細胞，m1928z-CD40L CAR-T細胞抗腫瘤效應(yīng)明顯有所改善
對于CD40+淋巴細胞和DC細胞，CD40L改良型CAR-T細胞提升共刺激分子表達上調(diào)
m1928z-CD40L CAR-T細胞激活體內(nèi)APCs
腫瘤組織和脾臟中，m1928z-CD40L CAR-T細胞治療顯著增強了免疫效應(yīng)因子的聚集
m1928z-CD40L CAR-T細胞通過CD40/CD40L結(jié)合誘導(dǎo)DCs的激活和增殖
m1928z-CD40L CAR-T細胞產(chǎn)生更多的體內(nèi)效應(yīng)細胞因子和增強效應(yīng)功能，相較于內(nèi)源性非CAR-T細胞
STAR METHOD（超級ELISA-Milliplex 多因子 panel）
體外分泌細胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit ）：
CAR-T細胞和A20腫瘤細胞共培養(yǎng)，檢測細胞培養(yǎng)上清
CAR-T細胞和BMDC（IL-12P70誘導(dǎo)的骨髓來源樹突狀細胞）共培養(yǎng)，檢測細胞培養(yǎng)上清
血清細胞因子分析（MILLIPLEX MAP Mouse Cytokine/Chemokine, Premixed 13 Plex kit ）：
體外B/T細胞共培養(yǎng)
脾臟原代分離的野生型B細胞和反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細胞共培養(yǎng)，檢測培養(yǎng)上清（Milliplex Mouse TH17 Assay, MTH17MAG-47K）
體外CAR-T細胞和BMDC共培養(yǎng)
CAR-T細胞和BMDC（GM-CSF誘導(dǎo)的骨髓來源樹突狀細胞）共培養(yǎng)，檢測細胞培養(yǎng)上清（Milliplex Mouse TH17 Assay, MTH17MAG-47K）
圖2 通過milliplex檢測A20腫瘤細胞和經(jīng)CAR-T細胞治療后的3～7天細胞因子的變化
上圖細胞因子列表為文中所選用的細胞因子聯(lián)檢試劑盒（25 L樣本同時檢測幾十種指標）
結(jié)論及展望：
從免疫治療的角度來看，目標是在抗腫瘤過程中盡可能地增強免疫效應(yīng)。實驗結(jié)果驗證了CD40L+ CAR-T細胞通過激活免疫系統(tǒng)的先天和適應(yīng)性分子，以協(xié)調(diào)持續(xù)的內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)，從而產(chǎn)生更強的抗腫瘤作用。我們相信結(jié)合CAR的高細胞毒性效應(yīng)，通過CD40L共刺激分子作用于T細胞提供激活DCs的策略，招募和增強腫瘤特異性T細胞和過繼性CAR-T細胞的細胞毒性。該項研究目前正在測試 CD40L+ CAR T細胞在臨床前實體瘤模型和為臨床下一代抗cd19 CAR T細胞的制備療法做準備。
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參考文獻
1，Avanzi, M.P., Yeku, O., Li, X., Wijewarnasuriya, D.P., van Leeuwen, D.G.,Cheung, K., Park, H., Purdon, T.J., Daniyan, A.F., Spitzer, M.H., et al. (2018).Engineered tumor-targeted T cells mediate enhanced anti-tumor efficacy both directly and through activation of the endogenous immune system. Cell Rep. 23, 2130–2141.
2，Banchereau, J., and Steinman, R.M. (1998). Dendritic cells and the control of immunity. Nature 392, 245–252.
3，Barbier, L., Tay, S.S., McGuffog, C., Triccas, J.A., McCaughan, G.W., Bowen,D.G., and Bertolino, P. (2012). Two lymph nodes draining the mouse liver are the preferential site of DC migration and T cell activation. J. Hepatol. 57,352–358.
