2015年9月11日

　　兩篇闡釋生命大分子剪接體結(jié)構(gòu)的文章以雜志當(dāng)期封面的形式，“背靠背”發(fā)表在國(guó)際頂尖期刊《Science》上，震驚了學(xué)術(shù)界。

　　2016年1月8日

　　施一公教授研究組在《Science》就剪接體的結(jié)構(gòu)與機(jī)理研究再發(fā)長(zhǎng)文，題為《U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復(fù)合物3.8埃的結(jié)構(gòu)：對(duì)剪接體組裝及催化的理解》。

　　2016年7月22日

　　施一公教授研究組獲取了剪接體激活和剪接反應(yīng)催化過(guò)程中兩個(gè)重要狀態(tài)的剪接體復(fù)合物，成果再次“背靠背”發(fā)表在國(guó)際頂尖期刊《Science》上的新聞?dòng)炙⒈笥讶Α?p>

　　“我覺(jué)得自己笨到家了”

　　在獲得了從中山大學(xué)免試推薦到清華醫(yī)學(xué)院直接攻讀博士學(xué)位的機(jī)會(huì)后，2013年初，萬(wàn)蕊雪進(jìn)入了施一公實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展本科畢業(yè)設(shè)計(jì)。

　　“一開(kāi)始非常高興啊，覺(jué)得能進(jìn)施老師實(shí)驗(yàn)室太好啦，”萬(wàn)蕊雪描述到彼時(shí)的場(chǎng)景依舊難掩激動(dòng)，“但沒(méi)多久就感到一種深深的焦慮?！?p>　　施一公實(shí)驗(yàn)室在清華、甚至在整個(gè)生命科學(xué)研究界都一直以高效率、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)而聞名?！皩?shí)驗(yàn)室的節(jié)奏之快、效率之高，讓我覺(jué)得之前接受的實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練就像過(guò)家家一樣?！?p>　　萬(wàn)蕊雪用“笨到家了”來(lái)形容那時(shí)的自己。一個(gè)蛋白提純實(shí)驗(yàn)，師姐7個(gè)小時(shí)就能做好，但是萬(wàn)蕊雪從早8點(diǎn)干到晚8點(diǎn)都做不完，而且提純的產(chǎn)量和質(zhì)量都要差得多。與之而來(lái)的是深深的自我懷疑。

　　“但是懷疑也沒(méi)用啊，只能多努力;我怕不能留在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室里。”一句如此樸素的話(huà)，背后是她堅(jiān)持每天早8點(diǎn)到實(shí)驗(yàn)室，次日凌晨才離開(kāi)，平均一天工作14小時(shí)以上的生活整整堅(jiān)持了4個(gè)月，中間一共休息了3天。

　　進(jìn)入博士一年級(jí)，盡管課業(yè)繁重，但還要去其他實(shí)驗(yàn)室輪轉(zhuǎn)訓(xùn)練，萬(wàn)蕊雪把晚上和周末的時(shí)間全部利用了起來(lái)?！坝X(jué)得自己笨到家了，最開(kāi)始三個(gè)月幾乎每新學(xué)一個(gè)實(shí)驗(yàn)都會(huì)失敗。”萬(wàn)蕊雪的解決辦法是勤奮加細(xì)致，她把心里的沮喪放在一邊，拿出超人的耐心一個(gè)個(gè)去摳可能影響結(jié)果的細(xì)節(jié)，最終攻克了許多難點(diǎn)。

　　功夫不負(fù)有心人，她最終留在了施一公課題組。

萬(wàn)蕊雪與導(dǎo)師施一公院士合影

　　“博二開(kāi)始做世界級(jí)難題”

　　2014年，萬(wàn)蕊雪進(jìn)入直博二年級(jí)，正趕上冷凍電鏡技術(shù)實(shí)現(xiàn)了重大突破，結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域可能因此而發(fā)生重大變革。

　　面對(duì)重要的研究機(jī)遇，導(dǎo)師建議她做“剪接體結(jié)構(gòu)與分子機(jī)理的研究”，她開(kāi)始獨(dú)自承擔(dān)酵母剪接體提取的工作。

　　剪接體發(fā)現(xiàn)于1985年，是控制遺傳信息傳遞的重要物質(zhì)，人類(lèi)35%的遺傳紊亂都與剪接體功能失常有關(guān)，甚至包括一些種類(lèi)白血病和癌癥的發(fā)病原因都和它有關(guān)。近30年來(lái)，全球眾多一流實(shí)驗(yàn)室都想“捕捉”剪接體的結(jié)構(gòu)，卻進(jìn)展非常緩慢。2014年初，《Nature》上一篇回顧晶體學(xué)百年歷史的文章中，把“剪接體的結(jié)構(gòu)解析”列為生物學(xué)最亟待解決的課題之一。

　　在此之前，施一公院士的團(tuán)隊(duì)主攻方向是使用X光解析晶體結(jié)構(gòu)，并沒(méi)有剪接體結(jié)構(gòu)解析的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。課題組之前解析的也是剪接體亞復(fù)合物的結(jié)構(gòu)而非酵母完整的剪接體。因此，細(xì)胞培養(yǎng)、克隆、蛋白純化的這一整個(gè)流程，萬(wàn)蕊雪都必須尋求外部幫助，從頭開(kāi)始學(xué)習(xí)。

　　面對(duì)這樣一個(gè)世界級(jí)難題，課題組內(nèi)也缺乏經(jīng)驗(yàn)借鑒，但是萬(wàn)蕊雪沒(méi)有被直接嚇退，“來(lái)不及擔(dān)心自己的能力，感覺(jué)無(wú)比興奮，就想證明自己的能力、實(shí)現(xiàn)自己的價(jià)值?！?p>　　這也許就是“初生牛犢不怕虎”。

　　每一周，有三天萬(wàn)蕊雪都要往返于清華和位于昌平的北京生命科學(xué)研究所，她只能去其他實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。但是，“在別的實(shí)驗(yàn)室明明很順利的實(shí)驗(yàn), 回來(lái)自己重復(fù)卻總出問(wèn)題。”萬(wàn)蕊雪總結(jié)了一個(gè)“六遍定律”，意思是一個(gè)實(shí)驗(yàn)失敗五次都沒(méi)事，也許做到第六次就成功了。但是“6”這個(gè)數(shù)字都只能是她美好愿望，失敗的次數(shù)遠(yuǎn)比6大得多。

　　“做夢(mèng)都想把實(shí)驗(yàn)做出來(lái)”是她那段時(shí)間的真實(shí)寫(xiě)照，“做夢(mèng)都想在Western Blot(蛋白質(zhì)印跡法)上看到一條陽(yáng)極條帶，結(jié)果有一天真的看到了，激動(dòng)得不行不行的，然后一睜眼，看到的是宿舍的天花板??”

　　“為了回復(fù)審稿意見(jiàn)，三天沒(méi)有合眼”

　　在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，盡管舉步維艱，但是導(dǎo)師施一公院士一直給予萬(wàn)蕊雪充分的信任，盡管不時(shí)會(huì)詢(xún)問(wèn)課題進(jìn)展情況，但他更多地是鼓勵(lì)。“施老師說(shuō)做課題要膽大心細(xì)，讓我放開(kāi)手腳?！比f(wàn)蕊雪對(duì)導(dǎo)師的鼓勵(lì)非常感恩。

　　終于，2014年年底，寒冬中，萬(wàn)蕊雪終于成功拿到了可以用來(lái)提取酵母剪接體的單克隆酵母。年后，她摩拳擦掌，開(kāi)始最為自信的樣品純化工作。憑借之前對(duì)蛋白純化的熟練掌握，她敏銳地發(fā)現(xiàn)提純時(shí)間對(duì)樣品質(zhì)量的關(guān)鍵影響，因此省略了一個(gè)既耗時(shí)、又帶來(lái)樣品降解和解聚的風(fēng)險(xiǎn)的步驟，從而突破了樣品制備的技術(shù)瓶頸。

　　2015年3月，萬(wàn)蕊雪拿到了性質(zhì)良好、均一性良好的酵母剪接體樣品，這是一個(gè)重大突破。當(dāng)師兄告訴她，這一樣品已經(jīng)算到近原子分辨率時(shí)，萬(wàn)蕊雪激動(dòng)得一整夜睡不著覺(jué)。

　　此后，施一公帶領(lǐng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不分晝夜地加班工作，希望第一時(shí)間將實(shí)驗(yàn)成果發(fā)表。兩周里，為了保證文章中背景知識(shí)的準(zhǔn)確性，萬(wàn)蕊雪細(xì)細(xì)閱讀了數(shù)百篇論文。

萬(wàn)蕊雪在使用電鏡進(jìn)行觀察

　　論文的審稿意見(jiàn)回來(lái)后，萬(wàn)蕊雪一點(diǎn)也沒(méi)有耽誤，她立刻開(kāi)展實(shí)驗(yàn)來(lái)回答質(zhì)疑。生化實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性在于每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)三次。樣品必須用同一批，不同批次樣品就必須再重復(fù)三次，才能拿到可靠結(jié)果。這就又是一段晝夜不分的日子。整整三天，萬(wàn)蕊雪沒(méi)有合眼。“可能是我博士生涯里最陰暗的三天?！边@句話(huà)，萬(wàn)蕊雪卻是笑著說(shuō)的。

　　2015年7月，兩篇文章被順利接收，背靠背發(fā)表在《Science》上。這項(xiàng)研究的意義被媒體形容為，“標(biāo)志著人類(lèi)對(duì)生命過(guò)程和本質(zhì)的理解往前邁進(jìn)了關(guān)鍵一步，是生物科學(xué)基礎(chǔ)原理研究領(lǐng)域的重大突破，被譽(yù)為近30年中國(guó)在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)做的最大貢獻(xiàn)?！?p>　　直博第二年，就以共同第一作者的身邊發(fā)表了兩篇重磅論文，這當(dāng)然是一種莫大的幸運(yùn)。但越是了解萬(wàn)蕊雪的“拼”，就越會(huì)發(fā)現(xiàn)這種幸運(yùn)背后的必然。

　　“手握三篇Science，今年春節(jié)不回家”

　　兩篇《Science》論文的發(fā)表僅僅是萬(wàn)蕊雪科研的起點(diǎn)，她只是回去睡了個(gè)好覺(jué)，就又以每天14小時(shí)的節(jié)奏投入了工作。僅僅三個(gè)多月之后，2016年1月，萬(wàn)蕊雪的新工作又在《Science》上刊發(fā)。

　　博士生春節(jié)不回家的故事我們并非從未聽(tīng)說(shuō)，但是其中有許多可能是進(jìn)展不順、面臨科研的重壓而作出的無(wú)奈之舉，但萬(wàn)蕊雪則不然。手握三篇《Scicence》論文，她卻主動(dòng)選擇在2016年春節(jié)放棄回家過(guò)節(jié)，而是在實(shí)驗(yàn)室里熬過(guò)了十多個(gè)不眠之夜。

　　為什么會(huì)做出這樣的選擇?原來(lái)是因?yàn)檠芯克枰睦鋬鲭婄R在清華僅有三臺(tái)，在平時(shí)很難預(yù)約到使用設(shè)備的機(jī)時(shí)，只有春節(jié)期間有空檔。萬(wàn)蕊雪提前回家了幾天，就趕緊回到實(shí)驗(yàn)室，春節(jié)，對(duì)她而言是“難得的科研時(shí)機(jī)”。

　　“每熬夜一宿，要完成兩千步操作”

　　2016的春節(jié)，萬(wàn)蕊雪和她帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組有著近乎“變態(tài)”的打開(kāi)方式。機(jī)器不歇，人三班倒，每個(gè)人工作至少8小時(shí)，實(shí)驗(yàn)24小時(shí)連軸轉(zhuǎn)。

　　每一班的8小時(shí)又都近乎是“變態(tài)”的工作強(qiáng)度——每分鐘要完成4個(gè)操作步驟，每小時(shí)就是240個(gè)，一夜下來(lái)就是兩千多步。每三個(gè)小時(shí)，電鏡的相機(jī)需要矯正一次，這需要5分鐘，這是萬(wàn)蕊雪僅有的休息時(shí)間，如果要去洗手間，這也是唯一的檔口。

　　在談到這段經(jīng)歷時(shí)，筆者與萬(wàn)蕊雪發(fā)生了這樣的一段對(duì)話(huà)。

　　“不夠喜歡的話(huà)，不可能這么拼”

　　整個(gè)采訪(fǎng)的過(guò)程中，萬(wàn)蕊雪總是溫文爾雅的，語(yǔ)言也非常平實(shí)。然而，每每說(shuō)到研究成果獲得突破的時(shí)候，她的眼睛里就仿佛放出光來(lái)。

　　“為什么國(guó)際上那么多頂級(jí)實(shí)驗(yàn)室都鉆研不出來(lái)，只有你們能做到?”面對(duì)這個(gè)問(wèn)題，萬(wàn)蕊雪回答得輕描淡寫(xiě)，“可能沒(méi)有我們拼吧?！本褪沁@么干脆。

　　歌詞里唱“愛(ài)拼才會(huì)贏”，但萬(wàn)蕊雪認(rèn)為，不夠喜歡科研的話(huà)，可能確實(shí)做不到這么拼。她認(rèn)為，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室都有一種心氣兒，“我覺(jué)得實(shí)驗(yàn)操作得好，技術(shù)好，改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)方案是一方面，更重要的，可能是因?yàn)槲覀冋娴暮芟氚堰@個(gè)課題第一個(gè)做出來(lái)，而且是盡可能好地做出來(lái)，這股心氣兒，這種精氣神，是一直支撐我們的?！?p>　　說(shuō)到這里，萬(wàn)蕊雪突然坐得更直了，說(shuō)，“有人會(huì)質(zhì)疑說(shuō)我們做得太理論了，很難應(yīng)用，其實(shí)不是這樣的，我們現(xiàn)在做剪接體，對(duì)于理解疾病，進(jìn)一步攻克疾病是有很大意義的。我從高中就熱愛(ài)生物學(xué)，就是對(duì)科學(xué)研究有點(diǎn)貢獻(xiàn)，造福人類(lèi)?！?p>　　“不忘初心”

　　萬(wàn)蕊雪的微信用得不頻繁，這幾乎是她的工作節(jié)奏所必然決定的，她的朋友圈不怎么更新，而個(gè)性簽名更是只有很簡(jiǎn)單的四個(gè)字，“不忘初心”，連個(gè)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)都沒(méi)有。

　　什么是她的初心?“探索生命的奧秘，做好科研，貢獻(xiàn)人類(lèi)。”都是短句，字字鏗鏘。

　　在一次國(guó)際會(huì)議上，萬(wàn)蕊雪分享了課題組的研究成果，一位白發(fā)蒼蒼的老爺爺走過(guò)來(lái)對(duì)她說(shuō)，“Congratulations，Ruixue!(蕊雪，祝賀你!)”“這個(gè)爺爺?shù)拿忠郧笆侵荒茉诮炭茣?shū)上看見(jiàn)的!這種心情，你能理解吧?”她激動(dòng)得用了一個(gè)問(wèn)句。

萬(wàn)蕊雪(右一)參加2016日本RNA會(huì)議時(shí)與著名生物學(xué)家Reinhard Luhrmann(右二)合影

　　2016年，萬(wàn)蕊雪入選了全國(guó)僅五人的 “未來(lái)女科學(xué)家計(jì)劃”，她將此視作莫大的鼓勵(lì)，但同時(shí)，她認(rèn)為“這也是一種期待吧，我不能辜負(fù)這個(gè)期待?！?p>　　“對(duì)生命機(jī)理的研究，沒(méi)有終點(diǎn)，這就是科研的魅力?！比f(wàn)蕊雪說(shuō)這句話(huà)的時(shí)候，陽(yáng)光從清華醫(yī)學(xué)樓的玻璃天窗中灑進(jìn)來(lái)，正好灑在她的身上，把面龐和每一根發(fā)絲都照得閃亮。

　　本文作者：清華大學(xué)小研在線(xiàn)/王中興 李紀(jì)琛

　　致謝：清華生命學(xué)院博士生張厲、新聞學(xué)院碩士生李成章對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)。