8月30日，F(xiàn)DA官方網(wǎng)站宣布批準(zhǔn)諾華CAR-T細(xì)胞療法正式上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，其商品名為Kymriah(tisagenlecleucel)。

　　FDA稱其為“一項歷史性的行動，使美國第一種基因治療方法得以實現(xiàn)，從而采取了一種新的治療癌癥、其他嚴(yán)重和危及生命的疾病的方法。”

　　FDA專員Scott Gottlieb博士說：“我們正在進(jìn)入一個新的醫(yī)療創(chuàng)新前沿，能夠重編病人自己的細(xì)胞來攻擊致命的癌癥，基因和細(xì)胞療法等新技術(shù)能夠在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和治療許多難治性疾病方面創(chuàng)造拐點(diǎn)。FDA致力于幫助加快開發(fā)和審查有潛力挽救生命的突破性治療?！?p>　　今年果然是CAR-T療法的大年。

　　在此前兩天，吉利德Gilead與Kite制藥聯(lián)合宣布，雙方董事會已經(jīng)達(dá)成最終收購協(xié)議，吉利德將以每股180美元的現(xiàn)金價格收購Kite，溢價29%。該項交易金額約為119億美元，預(yù)計整個交易將在2017年第四季度完成。

　　吉利德巨資出手拿下了CAR-T三巨頭之一，傳統(tǒng)藥企與新興技術(shù)的結(jié)合充滿想象。

　　2017年7月12日，美國FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會(ODAC)召開針對諾華(Novartis)CAR-T療法CTL-019(tisagenlecleucel)的評估會議，最終以10:0的投票結(jié)果一致推薦批準(zhǔn)此療法上市，是為全球首次。

　　上述結(jié)果將促使FDA在10月3日前做出最終審批決定，其時業(yè)內(nèi)認(rèn)為獲批上市基本沒有懸念，絕大多數(shù)情況下，F(xiàn)DA都會聽從專家咨詢委員會的意見。

　　“咨詢委員會小組成員一致贊成，使我們在實現(xiàn)首個批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法道路上又邁進(jìn)了一步?！敝Z華腫瘤CEO Bruno Striginibiaoshi表示，“諾華開拓了癌癥治療的新領(lǐng)域?！?p>　　CAR-T是通過基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T細(xì)胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細(xì)胞。

　　根據(jù)治療流程，CAR-T細(xì)胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節(jié)：一是用于制備CAR-T細(xì)胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即生產(chǎn)CAR慢病毒載體;二是CART細(xì)胞的制備和應(yīng)用，包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委煛?p>　　CTL019由賓夕法尼亞大學(xué)率先研發(fā)，在其嵌合抗原受體中用4-1BB共刺激域來增強(qiáng)細(xì)胞反應(yīng)性以及CTL019注入患者后的持續(xù)療效，可能有助于長時間緩解患者痛苦。

　　急性淋巴細(xì)胞白血病在15歲以下兒童癌癥確診病例中約占25%，是美國最常見的兒童癌。根據(jù)美國國家癌癥研究所估計，每年約有3100名年齡在20歲以下的患者被診斷為這一疾病。有效的治療選擇十分有限，在多次復(fù)發(fā)或難治性B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兒童及青少年患者中，五年無病生存率低于10%-30%。

　　世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個月化療后復(fù)發(fā)。2012年4月她開始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：“當(dāng)時我們非常懷疑培養(yǎng)的T細(xì)胞能否對抗她體內(nèi)的白血病癌細(xì)胞。”

　　這位小女孩在5年后來到上述ODAC審評會現(xiàn)場，成為CTL019直接的療效證據(jù)。

　　諾華的成功讓業(yè)內(nèi)沸騰，并將這一天稱為“CAR-T日”，但患者和研發(fā)公司都曾面臨巨大風(fēng)險。

　　CAR-T是一種高度個性化的方法，每個人的細(xì)胞和接受過的治療都不同，如同Emily一樣，許多患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細(xì)胞的制備和編程也會各異。

　　此次獲批公告中，F(xiàn)DA方面也表示，Kymriah的劑量是根據(jù)使用的患者自身T細(xì)胞所產(chǎn)生的定制治療。“患者的T細(xì)胞被收集并送到制造中心，在進(jìn)行遺傳修飾以包括含有特異性蛋白質(zhì)(嵌合抗原受體或CAR)的新基因，其指導(dǎo)T細(xì)胞靶向并殺死具有表面上的特異性抗原(CD19)。一旦細(xì)胞被修飾，它們被注入到患者體內(nèi)以殺死癌細(xì)胞?！?p>　　而在CAR-T研發(fā)第一梯隊中，諾華一開始的卡位并不領(lǐng)先。但JUNO的 JACR015在去年的臨床研究中先后出現(xiàn)5例腦水腫引起患者死亡;Kite的KTE-C19也在4月底出現(xiàn)1例患者死亡，兩家先后折戟讓諾華后來居上。

　　FDA的生物制劑評估中心總監(jiān)Peter Marks博士說：“Kymriah是一種前所未有的治療方法，可滿足兒童和年輕人對這種嚴(yán)重疾病的重要需求。Kymriah不僅為這些患者提供了一種新的治療方案，在極其有限的選擇中，這也是一種在臨床試驗中顯示出有希望緩解和存活率的治療方案?！?p>　　Kymriah的安全性和有效性在一項多中心臨床試驗中得到證實。治療三個月內(nèi)的總體緩解率為83%。

　　但FDA提示用Kymriah治療有潛在的嚴(yán)重副作用。CAR-T治療過程中會釋放出很多殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，副作用通常表現(xiàn)為發(fā)燒、低血壓、腦水腫等，此前在評估會議上專家也提出諸多需要關(guān)注的問題，包括T細(xì)胞的制備、有效性，生產(chǎn)質(zhì)控和安全性，癌癥復(fù)發(fā)，毒副作用等。