白血病是一種極難治療的致命癌癥，大量的白細(xì)胞在血液中四處游蕩，隨著時(shí)間的推移慢慢的殺死我們的身體。但這個(gè)“殺人兇手”并不是毫無弱點(diǎn)。許多的白細(xì)胞表面都有一個(gè)稱之為“CD19”的分子。當(dāng)CD19被激活后，它所附屬的白細(xì)胞就會(huì)被我們殺死。

　　CD19對(duì)于癌癥生化學(xué)家來說，就像是一個(gè)向世界廣播的小型無線電信號(hào)，不斷的說著“這是白血病，快來殺它。”而當(dāng)白血病患者體內(nèi)具備了可以接受CD19信號(hào)的特異性免疫細(xì)胞時(shí)，特異性免疫細(xì)胞就能追蹤并殺死帶有CD19的白血病細(xì)胞。

　　斯坦福大學(xué)生物工程和生物化學(xué)系的助理教授Stanley Qi和他的團(tuán)隊(duì)就使用了CRISPR基因編輯技術(shù)為免疫細(xì)胞配備了一個(gè)導(dǎo)航系統(tǒng)來追蹤白血病細(xì)胞。

　　目前這項(xiàng)研究以“Engineering cell sensing and responses using a GPCR-coupled CRISPR-Cas system, Nature Communications”為名發(fā)表在了《Nature Communications》上。

　　生化通訊中“黑客”GPCR

　　G偶聯(lián)蛋白受體(GPCR)是人類生理學(xué)中最大和最重要的化學(xué)受體家族之一，它可以感知各種各樣的配體，包括內(nèi)源激素，生長(zhǎng)因子和天然或合成的小分子等。

　　GPCR就像細(xì)胞觸角一樣，不斷尋找生物化學(xué)信號(hào)，使細(xì)胞能夠相互溝通，并作為組織一起發(fā)揮作用。當(dāng)觸角分子識(shí)別特定的信號(hào)(例如像CD19這樣的分子)時(shí)，他們就會(huì)啟動(dòng)一系列的細(xì)胞與細(xì)胞核的通訊，從而引發(fā)一系列的遺傳結(jié)果，從免疫反應(yīng)到化學(xué)生成再到細(xì)胞繁殖。目前我們已經(jīng)在人類基因組中鑒定出了至少800個(gè)GPCR。而市場(chǎng)上40%左右的藥物都是與GCRP有關(guān)。

　　而先前對(duì)于GPCR工程的研究主要是用蛋白水解可切割的人工轉(zhuǎn)錄因子(例如GAL4，rtTA)取代胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并創(chuàng)建一個(gè)受體活性的遺傳報(bào)道分子，稱為Tango系統(tǒng)。但這樣的操作往往限制了對(duì)內(nèi)源性靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)，同時(shí)一個(gè)“一個(gè)配體在一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子中”的模式也使得效率非常低。

　　Qi和他的團(tuán)隊(duì)則專注于利用GPCRs作為一個(gè)普通的合成裝置，這彌補(bǔ)了先前內(nèi)源性基因無法表達(dá)的缺陷，可以響應(yīng)不同的配體。在本次實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過CRISPR-dCas9技術(shù)利用GPCR來將細(xì)胞外信號(hào)感測(cè)轉(zhuǎn)換為程序化的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。

　　CRISPR ChaCha

　　實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了兩個(gè)函數(shù)：GRCP Tango和GRCP ChaCha。通過對(duì)這兩個(gè)的測(cè)試，結(jié)果顯示 ChaCha優(yōu)于 Tango，它不僅能有效的激活內(nèi)源性基因，還能激活多個(gè)基因。隨后研究人員測(cè)試了ChaCha設(shè)計(jì)的通用性，發(fā)現(xiàn)它能感應(yīng)多個(gè)不同的GRCPs，其中包括涉及到的血管加壓素，促甲狀腺激素釋放激素等配體。

GRCP ChaCha優(yōu)于Tango

ChaCha系統(tǒng)支持個(gè)體和多種基因的激活

　　Qi及其團(tuán)隊(duì)的早期的臨床試驗(yàn)具有不錯(cuò)的前景，并且引導(dǎo)了新的白血病療法。然而，最具革命性的是使用活細(xì)胞作為治療方法，它開啟了一個(gè)超越傳統(tǒng)化學(xué)療法的世界。在未來，不僅僅是白血病，從血液癌癥到實(shí)體瘤到神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我們都可以期待CRISPR能為我們帶來新的療法。(轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com)

　　參考文獻(xiàn)：

　　1.New kind of homing beacon targets cancerous cells and other diseases

　　2.Nathan H. Kipniss, P. C. Dave P. Dingal, Timothy R. Abbott, et al. Engineering cell sensing and responses using a GPCR-coupled CRISPR-Cas system, Nature Communications, 20 December 2017.