液體活檢的監(jiān)管政策——“雙通道”制

從目前中國和美國液體活檢的產品來看，液體活檢總體來說還處在萌芽期，產品較少，市場尚未完全打開。主要的新產品都是在近年才公布，可以說未來還有很大的發(fā)展空間。那些已有獲批產品的公司將有機會搶先占有市場，有利于未來的市場競爭。FDA批準有助于產品的市場推廣，但并不是產品進入市場的唯一方式，也不是判斷產品優(yōu)劣的唯一標準。目前中國和美國的檢測市場實行“雙通道”的準入形式，除了FDA批準的產品，獲得CLIA（國內是CFDA和衛(wèi)計委）的產品一樣可以進入市場。

部分用于液體活檢的產品

資料來源：寬華集團投研部整理

美國液體活檢服務主要有兩種提供形式：（1）經(jīng)FDA審批的相關儀器和配套試劑盒；（2）經(jīng)醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）認證的第三方實驗室。同時，相關產品服務的宣傳由聯(lián)邦貿易委員會（FTC）監(jiān)管，在廣告中不得存在錯誤和虛假宣傳的情況。

美國的液體活檢監(jiān)管體系

資料來源：銀河證券

FDA以《醫(yī)療器械修正案》為依據(jù)，監(jiān)管對象為臨床級產品，對液體活檢相關儀器和配套試劑耗材進行審批。經(jīng)過批準的儀器和試劑可以作為臨床級產品商業(yè)化。CMS依據(jù)《臨床實驗室改進法案修正案》（CLIA），針對第三方實驗室的自建項目，監(jiān)管對象為實驗室消費級和科研級應用，包括實驗室人員知識水平、實驗室質量控制、技術檢查和能力驗證等。第三方醫(yī)學實驗室是美國醫(yī)療體系中的重要組成部分，平均每年有近一半的臨床樣本在其中完成。目前美國有近80%的實驗室通過了CLIA認證。獲得CLIA認證說明該實驗室實驗操作的準確性、時效性和可靠性都已得到保證，臨床第三方實驗室即可根據(jù)市場需求開發(fā)實驗室自建項目（LDT）。

我國對液體活檢的監(jiān)管認證體系與美國相似，CFDA的職能與FDA類似，依照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》對儀器、試劑等進行監(jiān)管。衛(wèi)計委與CMS的職能相似，負責發(fā)放腫瘤診斷與治療相關技術的臨床試點單位牌照。但2015年7月2日，根據(jù)《國務院關于取消非行政許可審批事項的決定》，衛(wèi)計委決定取消第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批，之前發(fā)布的數(shù)十家腫瘤基因檢測試點單位將不再獨享特權。衛(wèi)計委簡政放權后，對液體活檢等第三類醫(yī)療技術臨床應用的監(jiān)管由事前準入變?yōu)槭潞蟊O(jiān)管，責任主體改為由醫(yī)療機構對醫(yī)療技術臨床應用進行管理。與美國監(jiān)管體系相比，中國的監(jiān)管體系不僅放寬了對臨床試點單位的監(jiān)管，并且缺少類似美國FTC的職能單位，因此國內產品存在虛假宣傳的隱患。

中國的液體活檢監(jiān)管體系

資料來源：銀河證券

液體活檢的商業(yè)模式——目前多通過第三方醫(yī)學實驗室提供服務

液體活檢公司目前的商業(yè)模式主要是以第三方獨立醫(yī)學實驗室向腫瘤患者提供個體化醫(yī)療相關檢測技術服務，隨著自主研發(fā)的體外診斷試劑陸續(xù)獲得CFDA認證，公司商業(yè)模式將逐步擴展為個體化醫(yī)療檢測技術服務和提供檢測試劑盒產品相結合的商業(yè)模式。

產品和服務的商業(yè)化應用主要包括以下幾個方面：獨立或與第三方體檢機構合作，面向健康體檢人群，提供腫瘤早期篩查體檢套餐檢測服務；將醫(yī)院作為客戶和合作伙伴，為醫(yī)院提供數(shù)據(jù)分析服務，或協(xié)助醫(yī)院為病人提供癌癥伴隨診療及治療療效監(jiān)測服務；面向科研機構或公司，提供標記物檢測、基因測序、數(shù)據(jù)分析等服務。盈利手段主要以檢測試劑盒的銷售、提供檢測服務和數(shù)據(jù)分析服務為主。成本主要在于商業(yè)推廣、試劑盒的生產運輸儲存、服務中的各種試劑和耗材，儀器折舊以及人工成本。定價通常根據(jù)政策法規(guī)、市場情況、經(jīng)營成本等因素綜合考慮。

不同的商業(yè)模式，對企業(yè)的融資和營收有著不同的影響。液體活檢公司目前主要集中于研發(fā)CTC和ctDNA，ctDNA公司在融資和營收方面的表現(xiàn)都要優(yōu)于CTC公司。ctDNA廠商自2010年以來已經(jīng)吸引了超過37億美元投資，而CTC廠商則僅融資2.8億美元。在營收方面，ctDNA廠商也同樣占據(jù)了顯著的優(yōu)勢。這主要源自商業(yè)模式的差異：大多數(shù)ctDNA廠商在它們自己的CLIA實驗室，利用自己開發(fā)的方法進行測試，無需FDA的核準。此外，ctDNA的另一個優(yōu)勢是DNA相比活體細胞更容易存儲和運輸。相比之下，大部分CTC廠商則開發(fā)直接銷售給終端用戶的儀器設備及耗材。CTC分離應用的大部分儀器仍僅用于研究階段，因為FDA在核準它們的臨床應用前，仍需要更多的證據(jù)從患者的存活率來證明CTC分析的優(yōu)勢。

液體活檢產業(yè)鏈——上下游區(qū)分不明顯

液體活檢全產業(yè)鏈包括上游的儀器、檢測試劑盒等耗材供應商和中下游的液體活檢服務商。目前產業(yè)鏈上下游區(qū)分不明顯，上游的制造商往往直接將檢測技術和服務提供給醫(yī)院、科研機構和患者個人，用于早期篩查、指導治療方案、治療監(jiān)測或者復發(fā)監(jiān)控。

液體活檢全產業(yè)鏈

資料來源：寬華集團投研部整理

產業(yè)鏈上游的儀器主要包括CTC分析儀、數(shù)字PCR儀、二代測序儀、外泌體捕獲和分析儀等，試劑盒主要為CTC或ctDNA檢測試劑盒，關鍵原材料是抗體和芯片。中下游的液體活檢服務商主要提供ctDNA檢測，較少公司提供CTC檢測，很少公司提供外泌體檢測。

2017年液體活檢市場的生態(tài)系統(tǒng)

資料來源：Yole development

捕獲技術和癌癥基因組的認知能力將聯(lián)合推動液體活檢行業(yè)的發(fā)展，影響對癌癥基因組認知能力的因素包括癌癥基因組樣本量、測序技術、以及基因組數(shù)據(jù)解讀能力。ctDNA的檢測方法主要有兩種：第一種是以聚合酶鏈式反應（PCR）為核心技術的檢測方法，大致原理為針對腫瘤基因突變位點設計引物，該引物不能與正常基因互補配對，從而在PCR過程中無法擴增正常基因；第二種是以高通量測序為核心技術的檢測方法，對獲取的血液樣本進行高通量全基因組測序，從而獲取血液中全部游離DNA的序列信息。然而，現(xiàn)有的ctDNA檢測方法均嚴重依賴腫瘤基因組學知識，基于PCR的方法需要更加完備的腫瘤基因組學知識來設計癌癥基因特異性引物，基于全基因組測序的方法更是需要充足的腫瘤基因組學知識儲備以解讀測序得到的信息。在腫瘤早期篩查市場，由于腫瘤早期ctDNA含量少，需要先富集目的序列再進行深度測序。對DNA進行深度測序并不存在技術難度，市面上有成熟的儀器和方法進行檢測。通過ctDNA進行的癌癥早期篩查瓶頸主要在于高效的靶向擴增和數(shù)據(jù)分析，其中最關鍵的是目的基因的靶向富集技術。血液中的CTC含量稀少，1ml血液中含有數(shù)十億個細胞，其中僅包含1個CTC。因此，CTC檢測技術中，細胞的捕獲是當前面臨的最大的技術瓶頸。捕獲的活體CTC，可通過全基因組測序進一步豐富對癌癥基因組的認知，以及通過藥物敏感性分析、蛋白表達、免疫組化試驗等分析加強對腫瘤細胞在蛋白組水平和代謝組水平的認知，對癌癥分型、個性化用藥、治療監(jiān)測以及耐藥性分析具有重要的指導意義。

小結

目前中國和美國的液體活檢市場實行“雙通道”的準入形式，除了FDA批準的產品，獲得CLIA（國內是CFDA和衛(wèi)計委）的產品一樣可以進入市場。美國和中國大部分液體活檢公司都是走CLIA或衛(wèi)計委認證，而非FDA或CFDA認證。液體活檢“雙通道”的準入形式一方面決定公司目前的商業(yè)模式主要是以第三方獨立醫(yī)學實驗室向腫瘤患者提供個體化醫(yī)療相關檢測技術服務；另一方面決定產業(yè)鏈上下游區(qū)分不明顯，上游的制造商往往直接將檢測技術和服務提供給醫(yī)院、科研機構和患者個人；此外，中下游液體活檢服務商主要提供ctDNA檢測，較少公司提供CTC檢測，且ctDNA公司在融資和營收方面的表現(xiàn)都要優(yōu)于CTC公司。