跟著劉老師一起解讀指南

(二）對過濾器供應商進行管理時要注意哪些要素？“?

《指南》提到“藥品生產企業(yè)在選擇除菌過濾器供應商時，應審核供應商提供的驗證文件和質量證書，確保選擇的過濾器是除菌級過濾器。藥品生產企業(yè)應將除菌過濾器廠家作為供應商進行管理，例如進行文件審計或工廠現場審計、質量協議和產品變更控制協議的簽訂等?！蹦敲磳^濾器供應商進行管理為什么如此重要？在管理時需要注意哪些要素呢？”

藥品生產企業(yè)為了控制生產風險，會對供應商進行風險評估，根據評估的結果來決定供應商的管理策略。除菌過濾是生產工藝中的重要環(huán)節(jié)，因此對除菌過濾器的供應商進行科學合理的管理是保障藥品生產質量和安全的重要環(huán)節(jié)。接下來我們從三個方面介紹對過濾器供應商進行管理時的重點考慮要素。

1.過濾器供應商管理總述

藥品生產企業(yè)對除菌過濾器供應商的管理通常會進行文件審計、工廠現場審計、質量協議和產品變更控制協議和簽訂等。

文件審計可以包括質量管理系統ISO證書、工廠質量管理的自我評估文件、除菌過濾器的驗證指南、除菌過濾器的質量證書等文件的評估。

工廠現場審計可以包括工廠質量管理系統、生產驗證、倉儲管理和供應商管理等內容。

質量協議簽訂保障了使用者的權利，明確了供應商的質量職責。質量協議的范圍可以包括產品的生產過程控制、變更控制、質量記錄、質量證書、產品投訴和召回處理流程、產品保修/責任范圍等。

產品變更控制協議的簽訂，可以及時獲取供應商的產品變更信息，評估變更帶來的風險以及采取相應的措施。變更通知協議中可以約定變更通知的時間，變更的范圍。

2.除菌過濾器生產過程介紹

除菌過濾膜的生產是整個過濾器裝置生產中的重要環(huán)節(jié)。最常見的過濾膜生產是采用浸沒鑄造工藝，也有一些膜采用熱致相分離工藝和膜拉伸工藝。下面是浸沒鑄造工藝的介紹。

除菌過濾膜是通過浸沒鑄造方式將高分子聚合物鋪在薄膜上。高分子聚合物鑄模液需要進行混合、脫氣和過濾，去除顆粒和氣泡。然后通過精確控制的凹槽鋪展到澆鑄滾筒上的薄膜表面。薄膜通過滾筒的滾動進入浸沒液的池中，使?jié)茶T液中的有機溶劑擴散出去。聚合物則經過成核、生長和聚集形成的孔徑結構。對于復合結構的膜，通常是兩種鑄模液先后鋪入薄膜上形成復合結構的膜。形成的膜隨后將被清洗去除殘留的有機溶劑，并且進行表面化學修飾。其中澆鑄液的成分、浸沒液成分、澆鑄的厚度、澆鑄的速度、浸入池的溫度和流速等是整個鑄模生產過程的關鍵控制參數。

圖: 聚合物膜的鑄造流程

除菌過濾膜準備后，將進入過濾器裝置的生產。根據不同的濾芯形式和尺寸，對膜進行切割和折疊，然后將過濾器的各個配件用熱熔和或者有機溶劑熔和的方式進行組裝。組裝后的除菌過濾器用水沖洗潤濕后進行完整性測試，測試通過的過濾器將被烘干、貼標簽和包裝。在生產過程中，每根過濾器的信息將會被記錄用于追溯。對于無菌包裝的除菌過濾器將會被送往進行輻照。輻照的劑量是經過驗證的，通常是25-40KGy。輻照后的無菌過濾器要達到10^-6的無菌保證水平（SAL）。

出廠前檢驗

過濾器生產商必須進行相關的驗證并結合批次放行之前的質量檢驗來保證除菌過濾器的性能。除菌過濾器的包裝里通常都附帶質量證書來保證每個放行的過濾器的生產、檢測和放行都遵循驗證中得到的參數標準。藥品生產企業(yè)應該審核供應商提供的驗證指南和質量證書來確保選擇的過濾器就是除菌過濾器。同時了解各個檢測項目，選擇高質量的除菌過濾器提高除菌過濾的保障。另外一方面藥品生產企業(yè)在使用除菌過濾器時不要超過過濾器驗證的條件。

除菌過濾器的質量標準和驗證項目通常包含生產質量標準、動物來源申明、微生物截留測試、完整性測試、USP生物安全測試（毒性測試和內毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、潔凈度測試（可提取物測試、顆粒釋放測試和纖維脫落測試）等。其中過濾器的批次放行檢驗通常是抽樣檢驗，檢驗項目可能包括：細菌截留測試、USP細菌內毒素測試、完整性測試、水壓測試、流速測試和可提取物測試。

3.過濾器生產主要缺陷和影響

除菌過濾器是除菌過濾無菌保證的關鍵，它的生產工藝和過程直接決定它的細菌截留性能和完整性。藥品生產企業(yè)通過了解供應商的潛在生產缺陷，做好使用前物料質量檢測工作，避免帶來生產過程中的損失。

濾膜生產過程中的很多因素都會影響到膜孔徑結構的形成，從而影響膜的細菌截留能力。比如濾膜鑄造時溫度和濕度的控制、澆鑄薄膜層的拉伸速度、浸沒液的流動速度等，這些參數都需要研究并且精確控制。如果這些參數在生產過程中，有微小波動，都會導致膜的孔徑和厚度不均勻，甚至孔徑變大。由于膜的細菌截留檢測是抽樣檢測，這些波動引起的膜的質量問題可能將不會被檢測發(fā)現，導致無菌產品出現污染。這些參數的控制問題也會引起不同批次間膜的差異，并在過濾時表現不穩(wěn)定。

除菌過濾器生產中，也有可能存在缺陷導致過濾器完整性測試失敗。如膜在折疊過程中可能會出現折疊處開裂，而導致膜不完整。膜和過濾器后蓋熱熔時，高的熱熔溫度可能會導致膜的邊緣出現質量問題。另外過濾器各個組件熱熔時，粘合接縫處可能會有微細孔道或者氣泡，導致過濾器不完整。如果生產商不對過濾器進行完整性測試，就有可能導致現場使用前就存在完整性測試失敗。

除菌過濾器生產中原料的控制和環(huán)境的控制都會影響過濾器的質量。如膜生產或者過濾器裝置生產中用到的水質如果沒有良好控制，可能會影響過濾器的性能。例如過濾器內毒素檢測失敗的一個常見原因就是生產過程中的水質問題。而過濾器生產環(huán)境潔凈度如顆粒、粉塵以及不同原料的交叉污染如果不能有效控制，也都會影響到過濾器成品的潔凈度，并對產品料液造成污染。