“也許是看多了科幻小說，我一直都希望能做出一些東西，看似異想天開，結(jié)果拯救了世界。其他人都覺得是比較不現(xiàn)實(shí)的領(lǐng)域，正是我喜歡做的?！?p>

 埃里克·白茨格(Eric Betzig)

 3月14日，應(yīng)用物理學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主埃里克·白茨格(Eric Betzig)站在北京大學(xué)英杰交流中心大講堂，對(duì)臺(tái)下座無虛席的年輕學(xué)子們這樣說起鼓勵(lì)自己走上科研之路的原動(dòng)力。2014年，因?yàn)樵诔叻直媛薀晒怙@微鏡術(shù)(Super-resolution Fluorescence Microscopy)方面的貢獻(xiàn)，諾獎(jiǎng)委員會(huì)將當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予白茨格與另外兩位研究者Stefan Hell 和William E. Moerner，以表彰他們將光學(xué)顯微鏡由微米( #181m，10-6米，百萬分之一米)帶入納米(nm，10-9米，十億分之一米)級(jí)尺度的貢獻(xiàn)。

他在兩個(gè)多小時(shí)的演講中，用自己多年來的親身體驗(yàn)和科研成果，描述了自己不走尋常路，追隨內(nèi)心激情的人生歷程，并介紹了自己對(duì)科學(xué)研究的深刻感悟。

“化學(xué)認(rèn)識(shí)我，我不認(rèn)識(shí)化學(xué)”，白茨格說，雖然諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)給他頒獎(jiǎng)，但他實(shí)際不懂化學(xué)。他承認(rèn)化學(xué)在大一過后都還給老師了。他是這樣自我定義的：“我不是物理學(xué)家，不是化學(xué)家，也不是生物學(xué)家。我是工程師，光學(xué)工程師，為生物學(xué)家開發(fā)工具，幫助他們看到活體內(nèi)的分子”。

白茨格身上的諾獎(jiǎng)光環(huán)吸引了北大莘莘學(xué)子前來聽他演講。然而，白茨格卻坦言“追求獎(jiǎng)勵(lì)本身對(duì)于科研是有害的”。他說，“盡管科研成就是客觀的，但是評(píng)獎(jiǎng)是主觀的，只代表某一個(gè)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)的觀點(diǎn)，即便諾獎(jiǎng)也是如此。如果你把得獎(jiǎng)當(dāng)成工作的動(dòng)力，那么你的驅(qū)動(dòng)力就是錯(cuò)誤的。你就應(yīng)該去找點(diǎn)別的事情做?！? 他的這番表述與國(guó)內(nèi)科研界目前經(jīng)常聽到的所謂“諾獎(jiǎng)級(jí)工作”和為名譽(yù)地位而工作的浮躁風(fēng)氣形成鮮明的對(duì)照。

他還有些激動(dòng)地說，“當(dāng)我和赫斯(編者注：Harald Hess，他一生中最好的朋友和同事)第一次通過顯微鏡看到單分子時(shí)，說，‘哇，我們做到了’。這才是最激動(dòng)人心的一刻。我的經(jīng)歷告訴我，最好忘掉諾獎(jiǎng)，專心于自己感興趣的工作。”

從物理學(xué)家到機(jī)械配件廠工程師

今年56歲的白茨格出生于美國(guó)密歇根州的安娜堡。他于1983年獲得加州理工學(xué)院的物理學(xué)學(xué)士，并在1988年獲得了康奈爾大學(xué)的工程物理學(xué)博士學(xué)位。

他在念研究生時(shí)便立志：要以“電子顯微鏡”的分辨率(即超高分辨率)觀察生物活體成像，這在當(dāng)時(shí)是天方夜譚，但他為此目標(biāo)矢志不渝，奮斗至今。

在獲得博士學(xué)位后，白茨格就職于貝爾實(shí)驗(yàn)室半導(dǎo)體物理研究部門，繼續(xù)他博士論文所開辟的研究方向，研制第一臺(tái)超分辨率光學(xué)顯微鏡，叫做近場(chǎng)光學(xué)顯微鏡(Near-field Scanning Optical Microscope)。這種顯微鏡不僅大大提高了傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡的分辨率，而且首次實(shí)現(xiàn)在室溫條件下觀察并對(duì)單細(xì)胞分子進(jìn)行成像，定位精度為12nm。一系列Science論文的發(fā)表為他奠定了近場(chǎng)光學(xué)顯微技術(shù)(NSOM)領(lǐng)頭人的地位。

在貝爾實(shí)驗(yàn)室，白茨格還與好友，從事低溫顯微鏡技術(shù)的科學(xué)家哈拉爾德?赫斯(Harald Hess)共同進(jìn)行著另一項(xiàng)開創(chuàng)性研究，嘗試?yán)霉庾V照射進(jìn)行細(xì)胞分子成像的研究。

盡管兩個(gè)人是好朋友，但他和赫斯在一起共事的時(shí)候也常常彼此“較勁”，甚至是有些瘋狂地工作著。在北大的講臺(tái)上，白茨格回憶，他每天早上4:30就會(huì)到實(shí)驗(yàn)室開始工作，如果發(fā)現(xiàn)赫斯的車先到停車場(chǎng)，“我會(huì)走過去，摸摸他的車看他的引擎蓋有多熱，這樣就知道他比我早多少分鐘到實(shí)驗(yàn)室。而他也會(huì)做同樣的事情”。兩人一起從早上4:30工作到7:00，然后一起打網(wǎng)球，再一起工作到下午6點(diǎn)，然后晚上在同一家中餐館吃飯，再繼續(xù)工作至晚上10點(diǎn)。他說，“一個(gè)禮拜七天，天天如此。這樣的生活我過了五年?！?p> 然而，隨著科研的進(jìn)展，白茨格卻發(fā)現(xiàn)近場(chǎng)光學(xué)顯微技術(shù)存在技術(shù)瓶頸，另一方面隨著自己論文的發(fā)表，這項(xiàng)技術(shù)得以普及，更多的科學(xué)家加入進(jìn)來，讓這一領(lǐng)域變得不再“曲高和寡”，這也讓熱衷于從事開創(chuàng)性工作的他感到倦怠。

白茨格打了一個(gè)比方，做科研就好比養(yǎng)育孩子，孩子一出生的時(shí)候，你希望他能當(dāng)總統(tǒng)，但隨著年歲的增長(zhǎng)，你對(duì)他的期望值越來越低，也許最后就是“只要不進(jìn)監(jiān)獄就好”。

他回憶說，“對(duì)我來說，做科研最幸福的時(shí)候，就是你在嘗試，失敗，再嘗試的循環(huán)往復(fù)的過程，終于有所發(fā)現(xiàn)。一旦你發(fā)了論文，其他人了解到你的這項(xiàng)技術(shù)，人們會(huì)吹捧這項(xiàng)技術(shù)，把它捧上天，而實(shí)際上，作為發(fā)明者卻看到技術(shù)自身的局限性，這讓我感到沮喪。感覺過去12年我的工作純粹是浪費(fèi)時(shí)間和納稅人的金錢”。

在意識(shí)到不可能將光學(xué)顯微技術(shù)的分辨能力推至納米極限后，1994年，白茨格意興闌珊，決定離開學(xué)術(shù)界，卻不知道下一步該怎么走。在當(dāng)了一段時(shí)間的全職父親之后，他加入了父親擁有的安娜堡機(jī)械公司，參與研發(fā)工作。在這里，他開發(fā)了一種生產(chǎn)汽車配件所需的自適應(yīng)液壓伺服技術(shù)(FAST)設(shè)備，但并沒有取得商業(yè)上的成功。

白茨格說，“我耗費(fèi)四年發(fā)明這種設(shè)備，又花了三年嘗試把它賣出去，結(jié)果只賣出兩臺(tái)?！边@讓他意識(shí)到，或許自己不很擅長(zhǎng)做一個(gè)學(xué)術(shù)科學(xué)家，但可以確定的是他無緣做一個(gè)精明的商人?！霸诨ǖ粑腋赣H100萬美元和自己七年的時(shí)間之后，我不得不告訴父親，這個(gè)我做不了?！蹦鞘?003年，白茨格不僅沒有工作，還有兩個(gè)年幼的孩子要撫養(yǎng)， “那真是我人生中最慘淡的一段時(shí)光”，他說。

在大自然中找回初心

這時(shí)，他做了一個(gè)后來令自己萬分慶幸的事情，那就是給自己的老朋友赫斯打了個(gè)電話。

當(dāng)時(shí)，赫斯正好被貝爾實(shí)驗(yàn)室裁員了，面臨著是進(jìn)入硅谷的初創(chuàng)公司，還是重回基礎(chǔ)科研領(lǐng)域的十字路口。

這對(duì)當(dāng)年的好朋友、好搭檔似乎在同一個(gè)時(shí)刻遇到了中年危機(jī)。他們多次相約一起爬山遠(yuǎn)足，在加州優(yōu)勝美地等國(guó)家公園里徜徉，大自然的美景和造物的宏大讓兩位科學(xué)家感嘆自己的渺小，也讓他們真正地放空，思考著人生意義和價(jià)值所在。

就是在這個(gè)過程中，他們重新發(fā)現(xiàn)了自己對(duì)“受好奇心驅(qū)動(dòng)的科研工作”的熱情。白茨格說：“我想做小眾的事情，我想走一條并非大家都會(huì)選擇的道路”。

他也堅(jiān)信自己的目標(biāo)是更加清晰地觀察細(xì)胞里充滿生機(jī)的生理活動(dòng)。就是這個(gè)初衷驅(qū)使他在經(jīng)歷了人生的兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)之后，最終回到了自己熱愛的科研領(lǐng)域。然而，他需要一個(gè)讓自己重啟科研之路的靈感。

為了拾起荒廢近10年的專業(yè)，“我甚至相當(dāng)于重新自學(xué)了一遍物理學(xué)和光學(xué)”，白茨格說。

就在他潛心自學(xué)充電的過程中，一篇重要的論文引起了他的關(guān)注，也重新點(diǎn)燃了他對(duì)高分辨率顯微鏡技術(shù)的熱情。

這篇論文是關(guān)于一個(gè)改變了細(xì)胞生物學(xué)研究的神奇分子——綠色熒光蛋白(GFP)。下村修最早從水母中分離出這種可以在紫外光照射之下發(fā)出綠光的小巧蛋白，Martin Chalfie證明了GFP作為多種生物學(xué)現(xiàn)象的發(fā)光遺傳標(biāo)記的價(jià)值。錢永健的主要貢獻(xiàn)在于讓人們理解了GFP發(fā)出熒光的機(jī)制。同時(shí)，他拓展出綠色之外的可用于標(biāo)記的其他顏色的變種，從而使科學(xué)家能夠?qū)Ω鞣N蛋白和細(xì)胞添加不同的色彩。這一切，令在同一時(shí)間跟蹤多個(gè)不同的生物學(xué)過程成為現(xiàn)實(shí)。2008年，下村修、Martin Chalfie和錢永健三人因在GFP領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

白茨格開玩笑地說，“我可能是這個(gè)世界上最后一個(gè)知道GFP的人，但我馬上意識(shí)到，這個(gè)發(fā)現(xiàn)不僅改變了細(xì)胞生物學(xué)，也將改變生物顯微鏡技術(shù)，因?yàn)樗_創(chuàng)了巨大的應(yīng)用空間?！?p> “我為自己的朋友沒拿諾獎(jiǎng)感到遺憾”

早在1995年，白茨格就提出了光激活定位顯微術(shù)(Photoactive Localization Microscopy，PALM)的思路，他的想法是控制熒光分子，每次只讓少量幾個(gè)熒光分子發(fā)光，用電荷耦合元件(CCD)記錄并擬合每個(gè)熒光分子像的中心位置，以時(shí)間來?yè)Q空間，將多次觀察得到的位置信息整合起來得到完整的圖像。

他的這篇論文“Proposed Method for Molecular Optical Imaging”發(fā)表在1995年的《光學(xué)通訊雜志》 (Optics Letters) 。那個(gè)時(shí)候他剛離開貝爾實(shí)驗(yàn)室，處于失業(yè)狀態(tài)，然而這篇論文卻奠定了他日后獲得諾獎(jiǎng)的理論基礎(chǔ)。但是基于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，這個(gè)設(shè)想只能停留在理論階段。

隨著熒光蛋白“開關(guān)”效應(yīng)的提出，以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)生物學(xué)家Jennifer Lippincott-Schwartz等在2002年發(fā)明了光敏綠色熒光蛋白，白茨格意識(shí)到，他終于找到了可以把自己多年的夢(mèng)想變成現(xiàn)實(shí)的“關(guān)鍵一環(huán)”。而這時(shí)已經(jīng)是2005年，他離開科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)有10年的光陰。

時(shí)間在流逝，由于擔(dān)心其他人更早地付諸行動(dòng)，他和老朋友赫斯這兩位失業(yè)的“前科學(xué)家”決定繼續(xù)一起合作，快馬加鞭把這項(xiàng)技術(shù)變成現(xiàn)實(shí)。他們來不及申請(qǐng)科研經(jīng)費(fèi)，甚至尋找風(fēng)投資金，于是各自掏出25000美金，花了兩個(gè)月的時(shí)間，在赫斯家的客廳里，研制出了第一臺(tái)PALM顯微鏡，并迅速申請(qǐng)了專利。隨后，與光敏綠色熒光蛋白發(fā)現(xiàn)者Jennifer Lippincott-Schwartz，George Patterson等NIH科學(xué)家合作，利用PALM顯微鏡清楚地觀察到納米級(jí)活體細(xì)胞的若干生理現(xiàn)象，這篇以白茨格為第一作者的論文發(fā)表在2006年9月的Science雜志。從思路誕生到結(jié)果發(fā)表，他們只用了六個(gè)月時(shí)間。這篇論文也成為白茨格獲得諾獎(jiǎng)的關(guān)鍵工作。

在白茨格重返科研之路八年之后，他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，他用“震驚”形容自己得知諾獎(jiǎng)消息時(shí)的心情，同時(shí)，他對(duì)和自己一起發(fā)明PALM的赫斯未能同獲諾獎(jiǎng)感到深深的遺憾。畢竟，PALM顯微鏡來自于他們共同的靈感，是他們的共同發(fā)明。

他在演講中多次對(duì)赫斯對(duì)自己職業(yè)生涯中的幫助表示感謝，他說道，我畢生的工作都要感謝他。

中國(guó)科學(xué)院物理研究所李明在《超分辨顯微，至極至美：2014年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)述評(píng)》一文中評(píng)價(jià)說，“白茨格、赫爾和莫納將已知的技術(shù)推至極限，最早探測(cè)到凝聚態(tài)體系中的單個(gè)熒光分子，利用熒光分子的開關(guān)效應(yīng)，加上物理教科書上的受激輻射原理和數(shù)據(jù)分析中常用的擬合定位方法，繞開了這個(gè)似乎不能突破的極限。他們將光學(xué)顯微技術(shù)帶入到納米尺度，引發(fā)了常溫下活體生物學(xué)研究的又一場(chǎng)革命。他們對(duì)科學(xué)的追求堪稱至極至美?！?p> 回顧科研道路中的關(guān)鍵機(jī)遇和轉(zhuǎn)折時(shí)，白茨格對(duì)年輕科學(xué)家和學(xué)子提出了這樣的建議，“沒有什么比你的聲譽(yù)更重要，職業(yè)生涯中總有一些時(shí)刻你需要一些前同事和朋友的提攜和幫助。你必須要做好你的工作，同時(shí)你要誠(chéng)實(shí)地工作，要公平地對(duì)待別人，否則真的會(huì)有報(bào)應(yīng)。你的聲譽(yù)是你最重要的資產(chǎn)。”

得益于這些幫助，他獲得了霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所的珍利亞農(nóng)場(chǎng)研究園區(qū)的邀請(qǐng)，領(lǐng)導(dǎo)該領(lǐng)域的研究。赫斯也隨后加入，繼續(xù)成為他的同事。

這一次，白茨格攜夫人吉娜一道回國(guó)講學(xué)。他們除了在北大的演講，還將訪問上海的中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所和復(fù)旦大學(xué)。吉娜是安徽蚌埠人，畢業(yè)于中國(guó)科技大學(xué)，在加州伯克利大學(xué)獲得博士學(xué)位后加入白茨格實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。吉娜是一位物理學(xué)家和神經(jīng)生物學(xué)家，現(xiàn)在從事雙光子顯微鏡技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用，成果卓著，兩人堪稱比翼雙飛。2014年，白茨格獲得諾獎(jiǎng)的消息傳到中國(guó)之后，吉娜的母校蚌埠一中，甚至打出了慶祝標(biāo)語(yǔ)，稱白茨格為“我校女婿”，一時(shí)受到中國(guó)網(wǎng)友的熱議。

在演講中，白茨格還特地感謝吉娜作為伴侶兼同事，給予自己的支持和幫助，并感激她對(duì)自己提出過的中肯的批評(píng)。物理學(xué)家出身的吉娜認(rèn)為丈夫雖有物理學(xué)博士學(xué)位，但在物理方面也不能算天才。她在私下場(chǎng)合開玩笑說，“他認(rèn)識(shí)物理，物理不認(rèn)識(shí)他?！?p> 白茨格在演講中坦言，自己的獲獎(jiǎng)技術(shù)雖然有用，但已不足以讓他感到振奮。他于是繼承了2011年因腦癌去世的同事Mats Gustafsson于2000年發(fā)明的另外一項(xiàng)技術(shù)SIM(結(jié)構(gòu)給光顯微技術(shù))，并不斷加以改進(jìn)，與其他技術(shù)結(jié)合，現(xiàn)在可用于活體成像，且實(shí)用性更好。他還介紹了自己尚未發(fā)表的最新技術(shù)——雙通道自適應(yīng)光學(xué)柵格光片顯微鏡(Lattice Light Sheet Microscopy with Two Channel Adaptive Optics)的研究進(jìn)展。

在他身后的投影屏幕上，演示著一系列用視頻呈現(xiàn)的最新研究成果。有一個(gè)畫面上可以看到細(xì)胞分裂的整個(gè)過程，細(xì)胞核內(nèi)的DNA也在熒光蛋白的染色下清晰可見 #823 #823

當(dāng)年引領(lǐng)他走上科學(xué)之路的，用高分辨率顯微鏡觀察活體細(xì)胞的夢(mèng)想終于實(shí)現(xiàn)了。這才是比諾獎(jiǎng)更讓他為之陶醉并欣慰的。

在回答現(xiàn)場(chǎng)一位北大同學(xué)的提問時(shí)，白茨格說出了自己對(duì)年輕科學(xué)家的忠告，“不要害怕冒險(xiǎn)，不要因?yàn)樽非蟀踩钌蟿e人的便車，要勇敢地開拓屬于自己的道路。”

[來源：生物谷] 諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)