2019年2月份即將結(jié)束了，2月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Science：重磅！首次構(gòu)建出由8種核苷酸組成的DNA，從而讓DNA編碼能力增加一倍
doi:10.1126/science.aat0971

在一項新的研究中，美國研究人員通過將4種合成核苷酸與4種天然存在于核酸中的核苷酸相結(jié)合，構(gòu)建出由8個核苷酸（也稱為堿基）組成的DNA分子（他們稱之為hachimoji分子），而且這些DNA分子的形狀和行為都像是真實存在的東西，甚至能夠被轉(zhuǎn)錄為RNA。他們說，這些hachimoji分子的信息存儲容量是天然核酸的兩倍，因而可能具有無數(shù)的生物技術(shù)應(yīng)用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月22日的Science期刊上，論文標題為 Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks 。
 

圖片來自Journal of the American Chemical Society, doi:10.1021/jacs.5b03482。

無論是什么原因，在過去的40億年左右的時間里，僅兩個堿基對---一個堿基對在鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）之間形成，另一個堿基對在腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）或尿嘧啶（U）之間形成---一直是大自然創(chuàng)造地球上無窮無盡的生命所需要的一切。論文通訊作者、位于美國佛羅里達州的Firebird Biomolecular Sciences公司的項目負責人Steven Benner說，理論上可能會有更多的堿基對。

Benner及其團隊之前已將兩個合成核苷酸---Z和P，它們之間形成一個堿基對---整合到DNA中，并證它們可在體外復制和轉(zhuǎn)錄。如今，他的團隊增加了另外兩個合成核苷酸---S和B，它們之間也形成一個堿基對。

Benner團隊將這兩個化學合成的新型核苷酸整合到雙鏈寡核苷酸（也含有G、A、T、C、Z和P）中，然后測試這些分子的解鏈溫度，即讓氫鍵受到破壞形成單鏈分子的溫度。平均而言，他們觀察到的解鏈溫度與預測值相差不到2.1℃---這一誤差范圍與標準DNA寡核苷酸相類似。

另外，三種不同的hajimoji DNA寡核苷酸的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)證實了結(jié)構(gòu)上的相似性。從化學上講，hachimoji DNA的形狀和行為與標準DNA相類似。然而，讀取和處理核酸的酶是很難欺騙的，因此為了將hachimoji DNA轉(zhuǎn)錄成RNA---這是一種對它的信息傳遞能力的測試，Benner團隊嘗試了許多噬菌體RNA聚合酶變體，直到他們發(fā)現(xiàn)一個能夠完成這種任務(wù)的RNA聚合酶變體。

通過使用這種RNA聚合酶變體，他們成功地轉(zhuǎn)錄了一種已知的稱為spinach 的RNA適體的hachimoji版本，它能夠結(jié)合一種特定的熒光團并經(jīng)照射后發(fā)出熒光。果然，這種轉(zhuǎn)錄的hachimoji RNA像預期那樣發(fā)出熒光。

2.Science：破解腸道細菌致癌物colibactin導致DNA損傷機制，有助揭示它與結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)性
doi:10.1126/science.aar7785; doi:10.1126/science.aaw5475

十多年來，科學家們一直致力于了解colibactin---一種由某些大腸桿菌菌株產(chǎn)生的化合物---與結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)，但是因不能夠分離這種化合物而一直受阻。因此，美國哈佛大學化學與化學生物學教授Emily Balskus決定收拾這個爛攤子。

在一項新的研究中，Balskus及其同事們試圖通過準確地鑒定出colibactin如何與DNA發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生DNA加合物來理解這種化合物如何導致癌癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月15日的Science期刊上，論文標題為 The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA 。

Balskus說道， 我們所做的實驗就是獲取一種能夠產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌菌株和一種具有相同基因型的大腸桿菌突變菌株，這種突變菌株的不同在于它沒有產(chǎn)生colibactin的基因簇。我們將這兩種菌株與人細胞系一起培養(yǎng)......并從這兩組人細胞中分離出DNA，將它放入質(zhì)譜儀中，并比較樣品中不同DNA加合物的豐度，這樣我們就能夠發(fā)現(xiàn)僅由經(jīng)過產(chǎn)生colibactin的細菌菌株處理的人細胞系產(chǎn)生的DNA加合物。

Balskus說，在有了這些信息之后，他們的下一個挑戰(zhàn)是理解這些DNA加合物的化學結(jié)構(gòu)。Balskus說， 基于質(zhì)譜儀中產(chǎn)生的碎片，它們看起來來自colibactin，但是這并不足解析出它的化學結(jié)構(gòu)。我實驗室的研究人員所做的，是一項英勇的努力，就是用化學方法合成了一種標準品 然后我們將它與在這些人細胞系中產(chǎn)生的DNA加合物進行比較，它們是一樣的。

為了證實這個過程也在活的動物身上起作用，Balskus團隊與美國哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學院的Wendy Garrett合作開展一項實驗，在這項實驗中，將能夠產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌菌株和不能夠產(chǎn)生這種化合物的大腸桿菌菌株定植到無菌小鼠體內(nèi)。 

3.Science：重大進展！新研究揭示B1細胞的起源
doi:10.1126/science.aau8475

在一項新的研究中，德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的Klaus Rajewsky教授及其團隊報道B1細胞的產(chǎn)生并不需要不同的祖細胞。相反，他們的實驗表明B1典型的B細胞受體（B1-typical B-cell receptor）能夠?qū)2細胞重編程為B1細胞，這表明B1細胞是由于它們的特殊B細胞受體而出現(xiàn)的。這項研究可能會解決一項持續(xù)了幾十年的免疫學爭論。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月15日的Science期刊上，論文標題為 BCR-dependent lineage plasticity in mature B cells 。

B細胞有兩種類型。B2細胞構(gòu)成體內(nèi)白細胞群體的最大部分，主要在血液和胸腺、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓等淋巴器官中循環(huán)。另一方面，B1細胞主要存在于腹膜腔和胸膜腔中，因此存在于腸道和肺部周圍的區(qū)域。它們對廣泛的外來蛋白（稱為抗原）作出反應(yīng)，但也對身體自身的一些抗原作出反應(yīng)，因而不同于高度特化的B2細胞。

這些研究人員利用僅在B1細胞中發(fā)現(xiàn)的B1典型B細胞受體替換成熟的B2細胞中的B細胞受體。這一過程將這些經(jīng)過操縱的B2細胞轉(zhuǎn)化為B1細胞。Graf報道， 我們能夠證實這些細胞獲得了B1典型的表面標志物。 這些經(jīng)過操縱的B2細胞也具有B1細胞的功能特性。Graf 說， 當我們將它們移植到小鼠體內(nèi)時，它們會歸巢到身體中天然發(fā)現(xiàn)B1細胞的那些部位。 此外，這些細胞開始自發(fā)地產(chǎn)生抗體。Graf解釋道， 這也是B1細胞的典型特征。 更重要的是，一旦B1典型的B細胞受體在B2細胞表面上表達，這些細胞在一到兩周的時間內(nèi)開始大量增殖。這與B1細胞在早期階段的自然發(fā)育非常相似---這個過程很少被研究過。

4.Science：腸道微生物組可能是藥物出現(xiàn)毒副作用的罪魁禍首
doi:10.1126/science.aat9931

藥物本是用于治療很多患者，但是一些患者遭受這些藥物的毒副作用。在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員給出了一種令人吃驚的解釋---腸道微生物組（gut microbiome）。他們描述了腸道中的細菌如何能夠?qū)⑷N藥物轉(zhuǎn)化為有害的化合物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為 Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity 。論文通訊作者為耶魯大學微生物科學研究所的Andrew Goodman。論文第一作者為Goodman實驗室的博士后研究員Michael Zimmermann和Maria Zimmermann-Kogadeeva。

圖片來自CC0 Public Domain。

Zimmermann說， 如果我們能夠了解腸道微生物組對藥物代謝的貢獻，那么我們能夠決定給患者提供哪些藥物，或者甚至改變腸道微生物組，這樣患者具有更好的反應(yīng)。

在這項新的研究中，Goodman、Zimmermann、Zimmermann-Kogadeeva和Rebekka Wegmann研究了一種抗病毒的藥物，它的分解產(chǎn)物可引起嚴重的毒副反應(yīng)，并確定了腸道細菌如何將這種藥物轉(zhuǎn)化為有害的化合物。他們隨后將這種藥物給予攜帶著經(jīng)基因改造后缺乏這種藥物轉(zhuǎn)化能力的細菌的小鼠，并測量了這種毒性化合物的水平。利用這些數(shù)據(jù)，他們開發(fā)出一種數(shù)學模型，并成功地預測了腸道細菌在對第二種抗病毒的藥物和氯pai嗪（一種抵抗癲癇和焦慮的藥物）進行代謝中的作用。他們發(fā)現(xiàn)20％至80％的源自這三種藥物的循環(huán)有毒代謝物由腸道細菌產(chǎn)生。

5.Science：治療2型糖尿病新策略！在胃部中釋放胰島素的藥物膠囊有望取代傳統(tǒng)的藥物注射
doi:10.1126/science.aau2277

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和丹麥諾和諾德公司的研究人員開發(fā)出一種可用于遞送口服型胰島素的藥物膠囊，從而有可能取代2型糖尿病患者每天必須對自己進行的胰島素注射。這種藥物膠囊大概有藍莓那么大，內(nèi)含一根由壓縮胰島素制成的小針。在這種藥物膠囊到達胃部后，通過這根小針進行胰島素注射。在動物試驗中，他們證實他們能夠遞送足夠多的胰島素，由此降低下來的血糖水平與通過皮膚注射降低到的血糖水平相當。他們還證實這種藥物膠囊還能夠適用于遞送其他的蛋白藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為 An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules 。論文通訊作者為麻省理工學院的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士。論文第一作者為麻省理工學院研究生Alex Abramson。 

幾年前，Traverso、Langer及其同事們開發(fā)了一種涂有許多微針的藥丸，這些微針可被用來將藥物注射到胃部或小腸的內(nèi)壁中。對這種新的膠囊而言，這些研究人員將這種設(shè)計變更為僅有一根針，這樣就讓他們避免將藥物注射到胃內(nèi)部，在那里，這些藥物在產(chǎn)生任何影響之前會被胃酸分解掉。這根針的針尖是由將近100%的壓縮凍干胰島素制成，采用的工藝與制造藥片的工藝相同。這根針的針筒由另一種生物降解材料制成，并不進入胃壁。在這種膠囊內(nèi)部，這根針連接到壓縮彈簧上，由糖制成的圓盤將這種壓縮彈簧固定就位。當吞下這種膠囊時，胃部中的水溶液溶解這種糖圓盤，從而釋放這種壓縮彈簧并將針尖注射到胃壁中。

鑒于胃壁沒有疼痛感受器，這些研究人員認為患者無法感受到這種注射。為了確保將藥物注入胃壁，他們對他們的系統(tǒng)進行改進，這樣就可確保無論這種膠囊如何進入胃部中，它都能夠自我定位，并讓針尖與胃壁接觸。

6.Science：首次發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生乙酰膽堿的T細胞是控制慢性病毒感染所必需的
doi:10.1126/science.aau9072; doi:10.1126/science.aaw3618

癌癥科學家Tak Mak博士以克隆人T細胞受體（TCR）而聞名。在一項新的研究中，Mak博士及其團隊證實免疫細胞能夠產(chǎn)生對抗感染的大腦化學物。這個功能驗證的發(fā)現(xiàn)解決了一個多世紀以來科學家們一直在思考的一個難題。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為 Choline acetyltransferase expressing T cells are required to control chronic viral infection 。

Mak博士解釋道，在感染過程中，免疫系統(tǒng)中的T細胞合成乙酰膽堿。在大腦中，乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)起作用并控制學習和記憶。在免疫系統(tǒng)中，合成這種經(jīng)典的大腦化學物的T細胞能夠逃離血液循環(huán)并在組織中采取行動對抗感染。

論文第一作者Maureen Cox以這種方式總結(jié)了這些研究結(jié)果： 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿是T細胞在病毒感染期間產(chǎn)生的，并促進這些T細胞進入遭受病毒入侵的組織中，在那里，它們殺死受到病毒感染的細胞。

當Mak團隊在實驗室中對小鼠進行基因改造使得它們體內(nèi)的T細胞不能夠產(chǎn)生乙酰膽堿時，他們觀察到這些免疫細胞在這種神經(jīng)遞質(zhì)不存在時不能夠控制慢性病毒感染。

7.Science：揭示癌細胞在淋巴結(jié)中適應(yīng)和茁壯生長機制
doi:10.1126/science.aav0173

癌癥擴散到身體的新部位導致大約90%的癌癥死亡。癌細胞能夠通過血管（血源性轉(zhuǎn)移）或淋巴系統(tǒng)（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）從原發(fā)性部位擴散到身體的其他部位。通過侵入周圍的淋巴管，癌細胞遷移到鄰近的淋巴結(jié)并成為定植的腫瘤，從而導致它們侵入其他器官。如果癌細胞在淋巴結(jié)中適應(yīng)和生長，那么它們很容易到達其他器官，從而導致更糟的患者生存前景。

在一項新的研究中，來自韓國基礎(chǔ)科學研究所（IBS）和韓國高等科學技術(shù)研究所（KAIST）的研究人員揭示出一種抑制癌細胞在淋巴結(jié)中生長和擴散從而阻止它們侵入身體新部位的機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為 Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation 。

這些研究人員使用了黑色素瘤動物模型和乳腺癌動物模型，這兩種癌癥被認為最有可能首先擴散到淋巴結(jié)。通過對在淋巴結(jié)中生長的癌細胞與在原發(fā)性部位生長的癌細胞進行比較，他們發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移性癌細胞促進與脂肪酸分解相關(guān)的基因表達，從而在一種稱為脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的過程中產(chǎn)生能量。

與此同時，在原發(fā)性部位生長的癌細胞促進參與葡萄糖（作為能量來源）的基因表達，這就是眾所周知的瓦爾堡效應(yīng)（Warburg effect）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，與其他器官不同的是，淋巴結(jié)中富含多種脂質(zhì)。論文第一作者Choong-kun Lee博士說， 這些意想不到的結(jié)果讓我充滿信心：在富含脂質(zhì)的淋巴結(jié)微環(huán)境中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞優(yōu)先使用脂肪酸而不是葡萄糖作為能量來源。 他發(fā)現(xiàn)將一種臨床上測試的脂肪酸氧化抑制劑治療攜帶黑色素瘤或乳腺癌的小鼠，幾乎完全抑制了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

這些研究人員試圖尋找能夠觸發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞在代謝上適應(yīng)使用脂肪酸作為能量來源的細胞內(nèi)信號。通過廣泛的篩選和分析，他們確定了蛋白YAP（yes-associated protein）是刺激淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞發(fā)生脂肪酸氧化的關(guān)鍵驅(qū)動分子。論文通訊作者Gou Young Koh博士說， 我們很幸運地發(fā)現(xiàn)這種不尋常的代謝適應(yīng)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌細胞中的YAP活化之間存在關(guān)聯(lián)性。在黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中也發(fā)現(xiàn)了YAP活化。

為了找出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤中YAP活化的主要刺激因子，這些研究人員研究了生物樣本。他們發(fā)現(xiàn)幾種膽汁酸物質(zhì)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯著升高，其中已知這幾種膽汁酸物質(zhì)僅在肝臟和腸道中檢測到，在那里，它們促進膳食脂肪消化。

8.Science：扁菱形蛋白酶打破穿過細胞膜時的 細胞速度限制
doi:10.1126/science.aao0076; doi:10.1126/science.aaw2865

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員發(fā)現(xiàn)作為切割其他蛋白的特殊蛋白，扁菱形蛋白酶（rhomboid protease）能夠在它們穿過細胞膜時打破 細胞速度限制 。扁菱形蛋白酶通過扭曲它們的周圍環(huán)境來做到這一點，從而允許它們快速地從細胞膜的一端滑動到另一端。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月1日的Science期刊上，論文標題為 Rhomboid distorts lipids to break the viscosity-imposed speed limit of membrane diffusion 。

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aao0076。

細胞膜是包圍著細胞的脂肪層，并形成將細胞內(nèi)部和外部世界分隔開的邊界。人體中將近三分之一的基因編碼著建立這種邊界所需的蛋白，這就使得它成為一個非常擁擠的地方，很難從中穿過。

論文通訊作者、約翰霍普金斯大學分子生物學與遺傳學教授Sini a Urban博士利用讓扁菱形蛋白酶發(fā)光的化學物對單個扁菱形蛋白酶進行標記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的運動速度比它們 應(yīng)該的 速度快得多。

在20世紀70年代，科學家們已發(fā)現(xiàn)蛋白穿過細胞膜的速度遵循一個稱為薩夫曼-德爾布呂克粘度極限（Saffman-Delbr ck viscosity limit）的數(shù)學方程式。它考慮到了蛋白的大小和形狀以及蛋白流過的液體的厚度或粘度。

在這項新的研究中，Urban及其團隊發(fā)現(xiàn)扁菱形蛋白酶并不是慢慢地穿過細胞膜，而是快速地移動，移動速度是根據(jù)薩夫曼-德爾布呂克粘度極限方程式預測的兩倍。

9.Science：重磅！新研究發(fā)現(xiàn)一個在患病時促進睡眠的基因
doi:10.1126/science.aat1650; doi:10.1126/science.aaw2113

人類將近三分之一的時間都在睡眠，但是睡眠仍然是生物學中最持久存在的謎團之一。迄今為止，科學家們還不知道是什么遺傳或分子力量促使人們需要睡眠。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員通過研究12000多種果蠅品系，發(fā)現(xiàn)了一個稱作nemuri的基因增加了對睡眠的需求。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月1日的Science期刊上，論文標題為 A sleep-inducing gene, nemuri, links sleep and immune function in Drosophila 。

作為一種抗菌肽（antimicrobial peptide, AMP），NEMURI蛋白以其固有的抗菌活性抵抗細菌。它由大腦中的細胞分泌，在感染后促進長時間的深度睡眠。

如果缺乏nemuri基因，果蠅在日常睡眠中更容易被喚醒，并且它們對因睡眠剝奪或感染而增加睡眠的迫切需求也減少了。另一方面，增加睡眠需求的睡眠剝奪，以及在某種程度上，感染，都會促進nemuri在靠近大腦中一個已知的睡眠促進區(qū)域的一小群果蠅神經(jīng)元中表達。與未感染的對照果蠅相比，nemuri過表達增加了受到細菌感染的果蠅的睡眠并導致它們的存活率增加。

為了應(yīng)對感染，NEMURI似乎可以殺死細菌，最有可能是在果蠅身體的外圍部分發(fā)生的，并通過它在大腦中的作用來增加睡眠。這些研究人員表示，類似NEMURI這樣的多種分子具有多種有助于抵抗感染的功能，不過它的睡眠促進作用可能對宿主防御同樣重要，這些因為在患病期間，睡眠增加可促進果蠅的存活。

10.Science：戰(zhàn)斗還是逃跑？血清素神經(jīng)元讓大腦做出正確的決定
doi:10.1126/science.aau8722

在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學的研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種以在緩解抑郁中的作用而為人所知的神經(jīng)化學物質(zhì)，血清素也可能有助于大腦在緊急情況下立即執(zhí)行適當?shù)男袨椤Ｋ麄冄芯苛诵∈笾械拇竽X活動模式。如果小鼠正在經(jīng)歷威脅，那么中縫背核中的血清素神經(jīng)元會在運動過程中放電。但是，當處于一種平靜、積極的環(huán)境中時，這些血清素神經(jīng)元會在活躍行為的停止期間放電。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月1日的Science期刊上，論文標題為 Intense threat switches dorsal raphe serotonin neurons to a paradoxical operational mode 。

在存在較高威脅的情況下，刺激血清素神經(jīng)元會引發(fā)逃跑企圖。在較低威脅的環(huán)境中，刺激這些神經(jīng)元會導致停止下來。因此，刺激血清素神經(jīng)元很可能促進動物產(chǎn)生適應(yīng)環(huán)境的反應(yīng)。（生物谷 ） 

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