惡性橫紋肌樣腫瘤（Malignant rhabdoid tumor，MRT）是最具侵襲性和致死性的兒童癌癥之一。

雖然在美國(guó)算是少見(jiàn)的，每年大約有20到25新病例被診斷出來(lái)，但是這種疾病缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方法，因?yàn)榛颊邅G失了一種名為SNF5的抗癌蛋白。一個(gè)MRT患兒在確診后存活一年的可能性很小。

范德堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種原癌基因編碼蛋白MYC往往受到SNF5抑制。SNF5的缺失相當(dāng)于移除了MYC 剎車 ，從而加速了癌癥的生長(zhǎng)。

5月《Nature Communications》雜志報(bào)道，阻斷MYC在治療MRT以及其他由SNF5失活引起的癌癥方面可能 出乎意料地有效 。

治療類似MRT這樣的癌癥的一個(gè)困難是，它被腫瘤細(xì)胞中一種特定蛋白質(zhì)損失驅(qū)動(dòng)， 細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授William Tansey博士說(shuō)。

如果MYC是由SNF5受損而激活，意味著它將是這些癌癥的一個(gè)理想靶標(biāo)， 他說(shuō)。本文的共同領(lǐng)導(dǎo)者Tansey在MYC領(lǐng)域是一位國(guó)際知名專家。

MYC家族有三個(gè)蛋白質(zhì)成員，在美國(guó)每年因MYC而死亡的癌癥患者高達(dá)10萬(wàn)例。

MYC蛋白作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，控制與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝和基因組不穩(wěn)定相關(guān)的數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)。Tansey實(shí)驗(yàn)室致力于確定MYC工作的基本機(jī)制，從而在臨床上針對(duì)MYC制定新的策略。

在MRT細(xì)胞中，SNF5抑制MYC對(duì)靶基因的識(shí)別

Tansey首先懷疑在MRT背景下，SNF5是否調(diào)節(jié)MYC與染色質(zhì)的相互作用，因?yàn)镾NF5丟失引起MYC靶基因被反復(fù)激活。研究人員采用shRNA介導(dǎo)的MYC基因敲除（慢病毒shRNA結(jié)構(gòu)由賽業(yè)設(shè)計(jì)）MRT細(xì)胞，證實(shí)MYC對(duì)MRT細(xì)胞的重要性，從而強(qiáng)化了SNF5與MYC對(duì)疾病的關(guān)聯(lián)影響。接下來(lái)，再建立一個(gè)系統(tǒng)，比較相同環(huán)境下，在MRT細(xì)胞中重新引入SNF5和抑制MYC的效果。將ChIP與下一代測(cè)序（ChIPSeq）結(jié)合，跟蹤MYC在G401細(xì)胞基因組中的分布，對(duì)比表達(dá)EGFP的對(duì)照，研究人員發(fā)現(xiàn)了900個(gè)MYC結(jié)合峰，進(jìn)而比較OmoMYC或SNF5表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，OmoMYC減少了可檢測(cè)的全基因組MYC結(jié)合，更重要的是，SNF5也降低了MYC結(jié)合，且SNF5對(duì)MYC結(jié)合的影響是全基因組性的，結(jié)合強(qiáng)度平均約降低了三倍，但MYC穩(wěn)態(tài)水平不受SNF5表達(dá)影響，排除了結(jié)合減少由MYC蛋白減少的可能性。

利用ATAC-seq、RNA-seq和PRO-Seq，Tansey和他的同事證明，SNF5與MYC的結(jié)合調(diào)節(jié)獨(dú)立于SNF5在染色質(zhì)重塑中的作用，而是因?yàn)榭刂屏薘NA聚合酶在MYC調(diào)節(jié)基因處的暫停釋放。SNF5選擇性地抑制MYC與DNA的結(jié)合，是其致瘤所必需的。

這些發(fā)現(xiàn)為MRT腫瘤發(fā)生提供了一個(gè)新模型，其中SNF5的缺失使MYC去阻遏，因此，將SNF5重新導(dǎo)入MRT細(xì)胞可以將MYC從染色質(zhì)中置換出來(lái)，從而抑制原癌基因表達(dá)程序。

原文檢索：Inhibition of MYC by the SMARCB1 tumor suppressor