在藥物研發(fā)過(guò)程中，藥代動(dòng)力學(xué)提供藥物代謝的理論基礎(chǔ)并揭示藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)具體過(guò)程，其地位逐漸走高，已經(jīng)滲透至藥物研發(fā)的各個(gè)階段。藥代動(dòng)力學(xué)通過(guò)綜合多學(xué)科間的信息反饋及系統(tǒng)研究方法，能夠深刻地闡述藥物的安全性與有效性，從而給臨床合理用藥等具體應(yīng)用帶來(lái)有效指導(dǎo)。

 中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是在原國(guó)家醫(yī)藥管理局藥物代謝動(dòng)力學(xué)和生物藥劑學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)上組建而成的，是國(guó)內(nèi)最早從事藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究單位之一。該實(shí)驗(yàn)室在王廣基院士的帶領(lǐng)下，在創(chuàng)新藥臨床前藥代動(dòng)力學(xué)、中藥藥代動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)等方面的研究取得國(guó)內(nèi)甚至國(guó)際領(lǐng)先的研究成果。91儀器信息網(wǎng)編輯近期在中國(guó)藥科大學(xué)采訪到了王廣基院士，王廣基院士圍繞藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的本質(zhì)及最終應(yīng)用、藥代動(dòng)力學(xué)的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)等方面做了深入淺出的講解。

中國(guó)藥科大學(xué)王廣基院士

- 藥代動(dòng)力學(xué)研究立足基礎(chǔ)理論，在支持終端應(yīng)用中體現(xiàn)真正價(jià)值

藥代動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用。在藥物研發(fā)初期，藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要用于觀察藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征；到了研發(fā)末期，通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究則能夠指導(dǎo)臨床用藥方案的設(shè)計(jì)?！八幬锓没蜃⑸湟院笤隗w內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化情況如何?不同臨床病人在不一樣的階段需要服用什么劑量的藥物?這些問(wèn)題都能夠通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)解決?！蓖踉菏空f(shuō)。

該實(shí)驗(yàn)室的研究在支持新藥的研發(fā)的同時(shí)，在藥物相互作用方面也給醫(yī)院提供理論支持及應(yīng)用方案。

對(duì)于新藥研發(fā)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)為其所有“管道線”上的研究都提供支持，特別是新藥的臨床前研究。王院士說(shuō)：“新藥從起初的藥效研究到它走向臨床的每一步都由藥代動(dòng)力學(xué)研究一路伴隨。”

新藥在用到臨床之前需要經(jīng)過(guò)綜合復(fù)雜的研究過(guò)程，也包括藥物吸收/代謝體內(nèi)外模型、藥動(dòng)/藥效結(jié)合研究模型的建立與優(yōu)化等。據(jù)王院士介紹，目前中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與國(guó)內(nèi)外多家藥企合作，為藥企提供創(chuàng)新藥物研發(fā)的理論及方案支持。王院士說(shuō)：“我們不只是一個(gè)‘高高在上’的高端科研實(shí)驗(yàn)室，而是一個(gè)為實(shí)際應(yīng)用提供技術(shù)支持的基地?！?p> 近些年，特別是“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念深入人心以后，國(guó)內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)研究單位非常重視“給藥方案?jìng)€(gè)體化”與“治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)”，并在這些方面做出了很大進(jìn)展。王院士認(rèn)為個(gè)體用藥差異是普遍存在并需要發(fā)現(xiàn)的，科研工作者能夠以藥代動(dòng)力學(xué)為工具，探索這一問(wèn)題。由于遺傳基因的差異，每個(gè)人對(duì)于藥物的代謝水平各不相同。所以，不同個(gè)體需要不同的給藥方案。認(rèn)識(shí)藥物及其代謝物在人體內(nèi)的ADME過(guò)程是解決個(gè)性化用藥的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。藥代動(dòng)力學(xué)研究與臨床用藥的結(jié)合是做到精準(zhǔn)用藥的前提，也能夠更好的推動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療”進(jìn)程。

“實(shí)驗(yàn)室里的科研人員在平時(shí)積累了很多理論研究基礎(chǔ)，而這些理論以及由理論發(fā)展而來(lái)的新技術(shù)需要在實(shí)踐中證明是否可行。所有的研究最終都是要圍繞實(shí)際需求轉(zhuǎn)化為落地的應(yīng)用方案?！睂?duì)于評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)研究的意義，王院士表示：“做科研的不是發(fā)表幾篇文章就算高水平了，將技術(shù)用于實(shí)際問(wèn)題的解決才是研發(fā)的最終目的和研究人員的最高境界。對(duì)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究更是如此，只有真正到新藥開(kāi)發(fā)終端解決了問(wèn)題、在臨床病人身上得到安全的療效才是我們做科研的真諦?！?p>- 從血漿組織到細(xì)胞靶點(diǎn)、從西藥到復(fù)雜中藥 藥代動(dòng)力學(xué)研究在前進(jìn)

在早期新藥研發(fā)過(guò)程中，藥代動(dòng)力學(xué)研究并沒(méi)有得到藥物研發(fā)界的關(guān)注。大家更注重藥物的安全性和有效性。在20世紀(jì)90年代，很多藥物在臨床上表現(xiàn)出藥代動(dòng)力學(xué)行為的不合適，其中40%的候選藥物因藥代動(dòng)力學(xué)原因終止研發(fā)。大家逐漸開(kāi)始重視藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的重要性。

最近十年，藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)展突飛猛進(jìn)。國(guó)際知名制藥公司都在大力發(fā)展和研究藥代動(dòng)力學(xué)?！斑@期間，我國(guó)藥代動(dòng)力學(xué)研究也有了質(zhì)的提高，一個(gè)最顯著的標(biāo)志就是我們中國(guó)人做的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)被國(guó)際知名制藥公司所接受和認(rèn)可。我國(guó)的藥代動(dòng)力學(xué)研究達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平?！痹谡劦轿覈?guó)的藥代動(dòng)力學(xué)研究水平時(shí)，王院士表示引以為傲，同時(shí)也相信我國(guó)的藥代動(dòng)力學(xué)研究會(huì)走得更遠(yuǎn)。

“很長(zhǎng)一段時(shí)期藥代動(dòng)力學(xué)研究都是以血漿為研究載體，而隨著分析技術(shù)的進(jìn)步，目前我們已經(jīng)能夠看到細(xì)胞甚至亞細(xì)胞內(nèi)微觀的藥物代謝情況?！蓖踉菏拷榻B說(shuō)。中國(guó)藥科大學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是世界上率先提出細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)概念的團(tuán)隊(duì)，在王院士的帶領(lǐng)下，實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的深入研究工作。“我們的研究范圍已經(jīng)從血漿組織發(fā)展到細(xì)胞內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)，能通過(guò)分析技術(shù)更精確的了解藥物濃度與作用情況。這對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)研究的發(fā)展是一個(gè)大跨越?！?p> 中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究是該實(shí)驗(yàn)室的另一大特色。中藥成分比西藥復(fù)雜，即使是一味中藥也會(huì)包含多個(gè)有效成分，進(jìn)入體內(nèi)有可能代謝成為更多組分，且在體內(nèi)外的濃度較西藥更低。團(tuán)隊(duì)圍繞中藥藥物代謝開(kāi)展了探索性的研究工作，并建立了一些對(duì)于中藥藥代基礎(chǔ)研究具有推動(dòng)性作用的技術(shù)策略?！霸\斷離子橋聯(lián)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)”即為其中一項(xiàng)，采用多級(jí)質(zhì)譜對(duì)復(fù)雜組分進(jìn)行碎裂分析，通過(guò)得到的多級(jí)碎片離子，進(jìn)行各組分的橋接，從而實(shí)現(xiàn)化合物的快速歸屬鑒定。這一技術(shù)對(duì)復(fù)雜中藥組分，尤其是未知成分鑒定具有重要意義，給國(guó)內(nèi)、國(guó)際同樣做中藥成分鑒定的研究者提供了新的分析方法。

王廣基院士在中國(guó)藥科大學(xué)-SCIEX合作實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生

- 既能測(cè)得準(zhǔn)又能看得到，讓專家和外行都信服

測(cè)定藥物及代謝物濃度是藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本手段。藥物在體內(nèi)的濃度很低，中藥成分或進(jìn)入細(xì)胞后的藥物濃度則更低，在ng/mL、pg/mL的水平。所以需要一雙精準(zhǔn)的“眼睛”來(lái)發(fā)現(xiàn)。

在上個(gè)世紀(jì)，科學(xué)家們普遍采用HPLC-UV技術(shù)進(jìn)行藥物濃度分析。但隨著藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)入發(fā)展期，UV檢測(cè)器的靈敏度無(wú)法滿足準(zhǔn)確分析，也無(wú)法分析元素組成進(jìn)行物質(zhì)結(jié)構(gòu)推斷。質(zhì)譜技術(shù)逐漸在藥代研究中投入使用，并在2000年以后得到快速發(fā)展。串聯(lián)液質(zhì)能滿足包括細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)、中藥藥代動(dòng)力學(xué)等在內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的高靈敏度分析需求。目前，串聯(lián)液質(zhì)已經(jīng)是該實(shí)驗(yàn)室最為重要、最為常用的分析技術(shù)。

“不論是小分子化合物還是多肽、蛋白等生物藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究都離不開(kāi)液質(zhì)聯(lián)用。到現(xiàn)在，我們已經(jīng)采用串聯(lián)質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜完成了上百種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究?！痹谥敢齾⒂^實(shí)驗(yàn)室時(shí)，王院士在說(shuō)。實(shí)驗(yàn)室里SCIEX QTRAP 5500和Triple TOF5600正在運(yùn)行中，“正是由于目標(biāo)物質(zhì)的濃度普遍很低，操作差異、溫度變化等帶來(lái)的微小誤差都會(huì)影響測(cè)得的藥物濃度。質(zhì)譜的穩(wěn)定性和良好的重現(xiàn)性是得到可靠數(shù)據(jù)關(guān)鍵的條件。SCIEX 質(zhì)譜在這方面給我們的研究工作帶來(lái)了可靠保障”。SCIEX 的離子源溫度能夠達(dá)到750度，即使是1mL/min的流速也能霧化完全，打破了方法開(kāi)發(fā)中色譜柱選擇的局限性。

質(zhì)譜技術(shù)讓我們能測(cè)定的藥物濃度更寬、更準(zhǔn)確，讓實(shí)驗(yàn)室里的研究人員清楚地了解想要得到的藥物及代謝物水平。而除此之外，該實(shí)驗(yàn)室還通過(guò)熒光檢測(cè)的方式，以激光共聚焦顯微鏡觀測(cè)更直觀的藥物分布。“激光共聚焦顯微鏡能夠拿到一目了然的視覺(jué)圖像，讓不懂得分析技術(shù)的外行人也能了解藥物在體內(nèi)的代謝情況?！蓖踉菏空f(shuō)，“質(zhì)譜檢測(cè)與顯微鏡觀測(cè)相互驗(yàn)證，使我們的結(jié)果更確鑿，也令更多人信服?！?p> 不僅是說(shuō)服科學(xué)家，王院士認(rèn)為藥代動(dòng)力學(xué)的最終目的是服務(wù)于百姓民生，通過(guò)分析儀器和檢測(cè)技術(shù)讓更多非專業(yè)人士了解這個(gè)學(xué)科研究的成果與進(jìn)程，這對(duì)于整個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展更加有意義。

采訪編輯：郭浩楠

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后記: 藥代動(dòng)力學(xué)看似是一門(mén)高深莫測(cè)的研究，而事實(shí)上卻是與我們的生活和健康相關(guān)度極大。這門(mén)學(xué)科研究給藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用不斷提供理論基礎(chǔ)，也在改變著我們認(rèn)識(shí)自身的程度，甚至也在顛覆著一些傳統(tǒng)的觀念。例如，過(guò)去大家都認(rèn)為蛋白質(zhì)的必須降解成肽段或氨基酸才能被人體消化系統(tǒng)吸收，一些蛋白類藥物不能口服只能通過(guò)注射才能得到療效。最近王院士的團(tuán)隊(duì)對(duì)蛋白類藥物的吸收路徑做了深入研究，發(fā)現(xiàn)一些蛋白藥物在沒(méi)有降解為氨基酸的時(shí)候以蛋白質(zhì)和多肽形式被胃黏膜部分吸收，通過(guò)細(xì)胞旁路進(jìn)入體內(nèi)。諸如此類，科研正一步一步的改變著我們的生活和觀念。如王院士所示，希望科研平臺(tái)能將更多的研究付諸于終端應(yīng)用，讓藥物代謝機(jī)理更明晰，藥物精準(zhǔn)用藥成為可能，讓人類生活更加美好。

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